Revisando el bloqueo de los puestos de control | Naturaleza Biotecnología

Después de más de una década de experiencia con inhibidores de puntos de control inmunitarios en oncología, es necesario dedicar más esfuerzo a descifrar por qué algunos pacientes responden y por qué la mayoría no, e integrar el conocimiento sobre biomarcadores en la selección de pacientes en los ensayos.

Este año fue testigo de la aprobación de Bristol Myers Squibb’s Actualizar para el melanoma metastásico o no resecable: el primer inhibidor del punto de control inmunitario (ICI) novedoso que llega al mercado en ocho años. Opdualag es una combinación de relatlimab, un anticuerpo monoclonal (mAb) IgG4 que se une a LAG-3, y nivolumab, el IgG4 original de la empresa. mAb dirigido a PD1. Al igual que otras ICI de próxima generación, Opdualag fue desarrollado con la justificación de que la inhibición de un segundo objetivo de punto de control se sinergizaría con el antagonismo de PD1. Aunque esta estrategia tuvo éxito contra LAG-3, fracasó para otras inmunoterapias de próxima generación, muchas de ellas avanzadas como terapias combinadas sin una comprensión suficiente de los biomarcadores o evidencia convincente de beneficio clínico como monoterapias. La reunión anual del mes pasado de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica (ASCO) subrayó la promesa de los biomarcadores de expandir las ICI a un grupo más grande de pacientes y cánceres.

Desde que se aprobó la primera ICI en 2011, el bloqueo de puntos de control ha transformado la atención del cáncer, complementando la cirugía, la radiación, la quimioterapia citotóxica y la terapia dirigida molecularmente. Ha mejorado los resultados en algunas de las neoplasias malignas más aterradoras, incluidos los melanomas agresivos, los linfomas difíciles de tratar y ciertos cánceres renales, pulmonares e hepáticos. Con >65 diferentes aprobaciones de la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. para 20 neoplasias diferentes, un total alucinante de 5,683 se están realizando pruebas para los siete ICI de primera generación comercializados. Y sin embargo, a pesar de toda esta actividad, >57% de todos los pacientes con cáncer no califican para el bloqueo de puntos de control; a través de 160 estudios, sólo 20,2% de estos pacientes lograron una respuesta objetiva, con solo ~13% de los que lograron respuestas duraderas de varios años.

Una estrategia para expandir el número de respondedores y la duración de la respuesta ha sido combinar ICI con tratamientos contra el cáncer dirigidos para crear sinergias en la acción terapéutica. Por lo tanto, los mAbs anti-PD1 o anti-PDL1 se han probado con inhibidores de tirosina quinasas y poli(ADP-ribosa) polimerasa (para inducir la apoptosis celular y la liberación de antígenos), angiogénesis (para mejorar la inhibición del tráfico de linfocitos por parte de la vasculatura tumoral), escritores de histonas (para desreprimir las firmas genéticas silenciadas en las células T agotadas) y metabolismo de la adenosina (para reducir la acumulación de adenosina inmunosupresora). De acuerdo a un metanálisis publicado a principios de año, sin embargo, hasta el momento no hay evidencia de “ensayos de fase 3 de que otras terapias interactúen y mejoren la actividad de los ICI”.

Los ICI median sus efectos antitumorales al interrumpir el microambiente tumoral inmunosupresor a través de la expansión de CD4+ linfocitos T efectores (anti-CTLA4 mAb) o revitalización de células CD8 infiltrantes de tumores+ células T exhausto después de la activación crónica del antígeno (mAb anti-PD1 o anti-PDL1). Dado que algunos tumores son recalcitrantes a la inmunoterapia de punto de control, incluso con un fenotipo de células T inflamadas, se ha intensificado la búsqueda de combinaciones con nuevos puntos de control en células T agotadas (por ejemplo, LAG-3, TÍGITO, TIM3, VISTA y BTLA) y en las células T reguladoras (neuropilina 1) o agonistas de los receptores coestimuladores de células T (por ejemplo, GITR, OX40, 4-1BB y ICOS). También se están realizando estudios de combinaciones de ICI con agentes dirigidos a las células inmunitarias innatas (por ejemplo, células asesinas naturales, BATF3+ células dendríticas convencionales tipo 1, o macrófagos) a través de inhibidores de puntos de control (Miembros de la familia KIR) o citocinas diseñadas (por ejemplo, IL-2 o IL-15) y agonistas de receptores estimulantes (receptor de IL-2, NKp46, CD16, CD40, TLR-3 y TLR-9), sin mencionar las terapias de células inmunes adoptivas del receptor de antígeno quimérico (CAR) diseñado y las vacunas contra el cáncer.

En muchos casos, sin embargo, la compleja interacción entre las vías de control inhibidoras y estimuladoras, la necesidad de sincronización secuencial de diferentes intervenciones y las contribuciones de una miríada de actores celulares en el medio de un tumor sólido heterogéneo ha significado que las monoterapias ICI de próxima generación han fracasado. para entregar. El mes pasado, Roche Anunciado que es anti-TIGIT mAb tiragolumab — primeros resultados clínicos de los cuales incendiaron el campo en 2020, “no parece ser terapéuticamente relevante” en el cáncer de pulmón de células pequeñas.

Dada la alta deserción de los candidatos a ICI, en la ASCO hubo un gran revuelo en torno a los biomarcadores que pueden optimizar la selección de pacientes. Un ejemplo particularmente impresionante es el uso de alta inestabilidad de microsatélites de ADN (MSI-high) en un ensayo de fase 1 de un mAb anti-PD-1 utilizado como neoadyuvante (antes de la cirugía, la quimioterapia o la radioterapia) en el cáncer de recto en estadio 2-3; aunque el ensayo involucró solo a 12 pacientes, todos los pacientes con MSI alto respondieron y permanecieron en remisión después de hasta dos años.

Aunque el estado alto de MSI es poco común (3–4 %) en los cánceres, los biomarcadores inmunitarios prometen una aplicabilidad más amplia. Una presentación de ASCO que describía un análisis retrospectivo de pacientes sometidos a inmunoterapia con PD-1/PD-L1 en el cáncer de pulmón informó que las puntuaciones bajas en un ‘Inmunoscore’ panel (que clasifica los tumores sobre la base de CD8+ infiltración de células T y expresión de PD-L1) todos recayeron dentro de los 45 días, mientras que solo un tercio de los pacientes con puntajes altos recayeron en tres años. De manera similar, un algoritmo para clasificar expresión de 12 genes relacionados con el sistema inmunitario se informó que era eficaz para predecir los respondedores de mAb anti-PD-1 en un ensayo de fase 2 de tumores sólidos (incluido el cáncer de mama triple negativo y el sarcoma, que normalmente no responden a los ICI). La combinación de este panel con mediciones del ADN tumoral circulante mejoró aún más el poder predictivo. Varios otros marcadores – alta carga tumoral mutacional (≥10 mutaciones por megabase), firmas genéticas relacionadas con el interferón-γ e incluso el microbioma — se han asociado con la respuesta de ICI o la aparición de reacciones adversas inmunomediadas.

Todos estos hallazgos deben replicarse en ensayos prospectivos más grandes. Y aunque los ICI son algunas de las terapias contra el cáncer más probadas, muchos de estos ensayos tienen poca potencia, demasiadas lecturas están confundidas por la neutralización tumoral retardada de la acción de ICI, y la naturaleza prolongada del bloqueo del punto de control significa largas esperas para obtener respuestas sobre la eficacia. de ahí la necesidad de diseños de ensayos adaptativos, también resaltado en ASCO. Pero con un tesoro cada vez mayor de datos humanos recopilados antes y después de la terapia ICI neoadyuvante, el poder de la tecnología unicelular y la transcriptómica espacial para analizar biopsias líquidas y tumorales, y nuestra creciente comprensión de la inmunobiología, los biomarcadores ofrecen la promesa de una mejor ruta clínica.

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Revisando el bloqueo del puesto de control.
Nat biotecnología (2022). https://doi.org/10.1038/s41587-022-01407-x

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