Neutralización del pseudovirus B.1.1.7 del linaje SARS-CoV-2 mediante sueros humanos inducidos por la vacuna BNT162b2

La vacuna protege contra la variante B1.1.7

La variante del síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2) B1.1.7 (VOC 202012/01) que surgió a fines de 2020 en el Reino Unido tiene muchos cambios en el gen de la proteína de pico. Tres de ellos están asociados con una mayor infectividad y transmisibilidad, y existe la preocupación de que B.1.1.7 pueda comprometer la eficacia de la vacuna. Muik et al. comparó la eficacia de neutralización de sueros de 40 sujetos inmunizados con la vacuna de ARNm de BioNTech-Pfizer BNT162b2 contra un pseudovirus que lleva la cepa de referencia de Wuhan o el linaje B.1.1.7 proteína de pico (ver Perspectiva de Altmann et al.). El suero se obtuvo de 40 sujetos en dos grupos de edad 21 días después de la vacuna de refuerzo. La vacuna siguió siendo eficaz contra B.1.1.7 con una disminución leve pero significativa en la neutralización que fue más evidente en los participantes menores de 55 años. Por tanto, la vacuna proporciona un «colchón» significativo de protección contra esta variante.

Ciencias, este número p. 1152; ver también p. 1103

Resumen

Recientemente, un nuevo linaje del coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2) llamado B.1.1.7 (variante de preocupación: VOC 202012/01), que se informa se propaga de manera más eficiente y rápida que otras cepas, surgió en el Reino Unido. Esta variante tiene un número inusualmente grande de mutaciones, con cambios de 10 aminoácidos en la proteína pico (S), lo que genera preocupaciones de que su reconocimiento por anticuerpos neutralizantes pueda verse afectado. En este estudio, probamos los pseudovirus del SARS-CoV-2-S que llevan la cepa de referencia de Wuhan o la proteína de pico de linaje B.1.1.7 con sueros de 40 participantes que fueron vacunados en un ensayo previamente informado con el COVID basado en ARN mensajero. -19 vacuna BNT162b2. Los sueros inmunes tenían títulos neutralizantes ligeramente reducidos pero en general conservados en gran medida contra el pseudovirus del linaje B.1.1.7. Estos datos indican que el linaje B.1.1.7 no escapará a la protección mediada por BNT162b2.

En un ensayo de fase 3 realizado en los Estados Unidos, Argentina, Brasil, Sudáfrica, Alemania y Turquía, la vacuna de ARNm de BioNTech-Pfizer BNT162b2 fue 95% efectiva en la prevención de COVID-19 hasta la fecha de corte de datos del 14 de noviembre de 2020 (1). Se descubrió que el síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2) linaje B.1.1.7 (variante preocupante: VOC 202012/01) surgió en el Reino Unido en septiembre de 2020 (2), y posteriormente aumentó en prevalencia, mostró una mayor transmisibilidad y se extendió a otros países y continentes (3). B.1.1.7 tiene una serie de mutaciones en su proteína pico (S): ΔH69 / V70, ΔY144, N501Y, A570D, D614G, P681H, T716I, S982A y D1118H (H, His; V, Val; Y, Tyr ; N, Asn; A, Ala; D, Asp; G, Gly; P, Pro; T, Thr; I, Ile; S, Ser). Una de estas mutaciones, N501Y, fue especialmente preocupante porque se encuentra en el sitio de unión al receptor. El pico con esta mutación se une más estrechamente a su receptor celular, ACE-2 (4), y el virus con esta mutación tiene un rango de hospedadores aumentado que incluye ratones (5). Los sueros inmunes a BNT162b2 neutralizaron el SARS-CoV-2 (cepa de fondo USA / WA-1/2020) con una mutación N501Y introducida tan eficientemente como neutralizaron el SARS-CoV-2 sin la mutación (6). Además, 19 pseudovirus, cada uno con un SARS-CoV-2 S con una mutación diferente que se encuentra en las cepas de virus circulantes, también se neutralizaron con la misma eficacia que los pseudovirus no mutantes que portan el SARS-CoV-2 S por sueros inmunes a BNT162b2 (7). Sin embargo, todavía no estaba claro si un virus con el conjunto completo de mutaciones en el pico del linaje B.1.1.7, cada uno de los cuales podría interferir potencialmente con la unión del anticuerpo, sería neutralizado de manera eficiente por sueros inmunes a BNT162b2.

Para responder a esta pregunta, generamos el virus de la estomatitis vesicular (VSV), los pseudovirus SARS-CoV-2-S que llevan la cepa de referencia de Wuhan o la proteína de pico del linaje B.1.1.7 (fig. S1). Un conjunto imparcial de sueros de 40 participantes en el ensayo alemán fase 1/2 previamente informado (7), Extraído de 26 jóvenes (de 23 a 55 años) y 14 adultos mayores (de 57 a 73 años) a los 7 o 21 días después de la inmunización de refuerzo con 30 μg de BNT162b2 (fig. S2), se evaluó la neutralización del SARS -CoV-2 Wuhan y VSV pseudotipado de linaje B.1.1.7 mediante un ensayo de neutralización al 50% [50% pseudovirus neutralization titer (pVNT50)]. Los títulos medios geométricos de neutralización (GMT) del 50% de los sueros contra el VSV con pseudotipado del linaje B.1.1.7 del SARS-CoV-2 para el grupo de adultos más jóvenes y el conjunto de análisis completo se redujeron leve pero estadísticamente de manera significativa en comparación con los GMT frente al VSV pseudotipado de referencia de Wuhan (Fig. 1 y tabla S1). Los GMT no fueron significativamente diferentes para el grupo de adultos mayores. El cociente de la media geométrica calculada con el intervalo de confianza (IC) del 95% del pseudotipo B.1.1.7 y el pseudotipo de Wuhan GMT fue 0,78 (IC del 95%: 0,68 a 0,89) para el grupo más joven y 0,83 (IC del 95%: 0,65 a 1.1) para los adultos mayores [0.80 (95% CI: 0.71 to 0.89) in aggregate] (Figura 2). No se observaron diferencias estadísticas en la proporción entre los participantes vacunados más jóvenes y mayores.

Neutralización del pseudovirus B.1.1.7 del linaje SARS-CoV-2 mediante sueros humanos inducidos por la vacuna BNT162b2

Figura 1 50% de títulos de neutralización de pseudovirus (pVNT50) de 40 sueros de receptores de la vacuna BNT162b2 contra el pseudovirus VSV-SARS-CoV-2-S que lleva la cepa de referencia de Wuhan o la proteína de pico B.1.1.7 del linaje.

Sera de norte = 26 adultos más jóvenes (de 23 a 55 años; indicados por triángulos) y norte = Se probaron 14 adultos mayores (de 57 a 73 años; indicados por círculos) dibujados el día 29 o el día 43 (7 o 21 días después de la dosis dos de la vacuna). La significación estadística de la diferencia entre la neutralización del pseudovirus VSV-SARS-CoV-2-S que lleva la proteína de pico de Wuhan o del linaje B.1.1.7 se calculó mediante una prueba de rango con signo de pares emparejados de Wilcoxon. De dos colas PAG se informan los valores. Se indican los GMT y los IC del 95%.

Neutralización del pseudovirus B.1.1.7 del linaje SARS-CoV-2 mediante sueros humanos inducidos por la vacuna BNT162b2

Figura 2 pVNT50 relación entre el linaje B.1.1.7 del SARS-CoV-2 y el VSV pseudotipado con pico de la cepa de referencia de Wuhan.

Los triángulos representan sueros de adultos más jóvenes (de 23 a 55 años) y los círculos representan sueros de adultos mayores (de 57 a 73 años). Los sueros se extrajeron el día 29 o el día 43 (7 o 21 días después de la dosis dos de la vacuna). Medias geométricas del pVNT50 Se indican las relaciones entre el linaje B.1.1.7 del SARS-CoV-2 y el VSV pseudotipado con pico de Wuhan y los IC del 95%. La diferencia en la distribución de las proporciones de títulos entre adultos jóvenes y adultos mayores se probó para determinar la significación estadística con una prueba de Mann-Whitney de dos colas. U prueba.

Sobre la base de la experiencia obtenida en el estudio de los correlatos de anticuerpos de la protección contra la enfermedad para las vacunas contra el virus de la influenza, un título reducido del 20% no indica un cambio biológicamente relevante en la actividad de neutralización (8, 9). La neutralización en gran parte conservada de los pseudovirus que llevan el pico B.1.1.7 por sueros inmunes a BNT162b2 hace que sea poco probable que la variante del virus del Reino Unido escape a la protección mediada por BNT162b2.

Una posible limitación del trabajo puede ser el uso de un sistema de pseudovirus no replicativo. Sin embargo, informes anteriores han mostrado una buena concordancia entre la neutralización de pseudotipos y los ensayos de neutralización del SARS-CoV-2 (10, 11). Aún así, la concordancia puede variar entre las diferentes cepas de SARS-CoV-2 y queda por demostrar para el linaje SARS-CoV-2 B.1.1.7. Se necesitarán experimentos adicionales para confirmar la neutralización eficaz de los aislados clínicos del linaje B.1.1.7. Este estudio ha evaluado los sueros obtenidos por el régimen recomendado de dos dosis administradas con 21 días de diferencia y no proporciona información sobre la neutralización si no se sigue el régimen de dosificación recomendado. La evolución en curso del SARS-CoV-2 requiere un seguimiento continuo de la relevancia biológica de los cambios para mantener la protección de las vacunas actualmente autorizadas. A diferencia del protocolo para las vacunas contra la influenza, aún no se ha establecido el grado de reducción en la neutralización que podría indicar la necesidad de un cambio de cepa para las vacunas COVID-19. Un estudio anterior demostró que BNT162b2 provoca una respuesta de células T CD8 + poliepitópicas a la proteína de pico codificada y anticuerpos neutralizantes del virus (7). Dados los múltiples mediadores potenciales de protección provocados por BNT162b2, es posible que la eficacia de la vacuna pueda conservarse a más largo plazo, incluso con pérdidas sustanciales de neutralización por sueros provocados por la vacuna. Este punto de vista se ve reforzado por el rápido inicio de la protección contra la enfermedad ~ 12 días después de la primera dosis de BNT162b2, en un momento en que los títulos de anticuerpos neutralizantes aún son muy bajos (1). Sin un correlato de protección establecido, se necesitarán datos de efectividad clínica para proporcionar una evaluación definitiva de la protección mediada por la vacuna contra las variantes virales.

Aunque la neutralización sostenida de la variante B.1.1.7 actual es tranquilizadora, es prudente prepararse para un posible cambio en la cepa de la vacuna COVID-19. La adaptación de la vacuna a una nueva cepa de virus se vería facilitada por la flexibilidad de la tecnología de vacunas basada en ARNm.

referencias y notas

  1. X. Xie, J. Zou, CR Fontes-Garfias, H. Xia, KA Swanson, M. Cutler, D. Cooper, VD Menachery, S. Weaver, PR Dormitzer, P.-Y. Shi, Neutralización del SARS-CoV-2 mutante N501Y por sueros provocados por la vacuna BNT162b2. bioRxiv 2021.01.07.425740 [Preprint]. 7 de enero de 2021. doi:10.1101 / 2021.01.07.425740

Expresiones de gratitud: Agradecemos a los participantes del ensayo clínico alemán BioNTech (NCT04380701, EudraCT: 2020-001038-36), de quienes se obtuvieron los sueros humanos posinmunización. Agradecemos a los numerosos colegas de BioNTech y Pfizer que desarrollaron y produjeron la vacuna candidata BNT162b2. Agradecemos a S. Jägle y N. Beckmann por el apoyo logístico. Fondos: Este trabajo fue apoyado por BioNTech y Pfizer. Contribuciones de autor: U.Ş., Ö.T., AM y PRD concibieron y conceptualizaron el trabajo. KAS y AM planearon y supervisaron experimentos. AM, A.-KW, JM, BS, HC, WC y RS realizaron experimentos. AM, DM, HC y KAS analizaron datos. U.Ş., Ö.T., AM, PRD y KAS interpretaron los datos y redactaron el manuscrito. Todos los autores apoyaron la revisión del manuscrito. Conflicto de intereses: NOSOTROS. y Ö.T. son miembros del consejo de administración y empleados de BioNTech SE. AM, A.-KW, JM, BS y DM son empleados de BioNTech SE. U.Ş., Ö.T. y AM son inventores de patentes y solicitudes de patentes relacionadas con la tecnología de ARN y la vacuna COVID-19. U.Ş., Ö.T., AM, JM y BS tienen valores de BioNTech SE. KAS, WC, HC, RS y PRD son empleados de Pfizer y pueden tener valores de Pfizer. Disponibilidad de datos y materiales: En la tabla S1 se proporciona una tabla de los títulos de neutralización. Los materiales están disponibles de los autores bajo un acuerdo de transferencia de material con BioNTech. Este trabajo está autorizado bajo una licencia Creative Commons Attribution 4.0 International (CC BY 4.0), que permite el uso, distribución y reproducción sin restricciones en cualquier medio, siempre que el trabajo original se cite correctamente. Para ver una copia de esta licencia, visite https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/. Esta licencia no se aplica a figuras / fotografías / obras de arte u otro contenido incluido en el artículo que se acredite a un tercero; obtener la autorización del titular de los derechos antes de utilizar dicho material.