Anticuerpos buenos. ¿Las moléculas hechas a máquina son mejores?

El coronavirus puede ser nuevo, pero la naturaleza hace mucho tiempo le dio a los humanos las herramientas para reconocerlo, al menos a escala microscópica: anticuerpos, proteínas inmunes en forma de Y que pueden adherirse a los patógenos y bloquearlos para que no se infiltran en las células.

Millones de años de evolución han perfeccionado estas proteínas para convertirlas en las armas de lucha contra las enfermedades que son hoy. Pero en un lapso de solo meses, una combinación de inteligencia humana y mecánica puede haber vencido a la Madre Naturaleza en su propio juego.

Utilizando herramientas computacionales, un equipo de investigadores de la Universidad de Washington diseñó y construyó desde cero una molécula que, cuando se enfrenta al coronavirus en el laboratorio, puede atacarlo y secuestrarlo al menos tan bien como lo hace un anticuerpo. Cuando se rocía por la nariz de ratones y hámsteres, también parece proteger a los animales de enfermarse gravemente.

Esta molécula, llamada mini-aglutinante por su capacidad de adherirse al coronavirus, es lo suficientemente pequeña y estable como para ser enviada en masa en un estado liofilizado. Las bacterias también se pueden diseñar para producir estos mini aglutinantes, lo que potencialmente los hace no solo efectivos sino también baratos y convenientes.

El producto del equipo aún se encuentra en las primeras etapas de desarrollo y no estará en el mercado pronto. Pero hasta ahora “parece muy prometedor”, dijo Lauren Carter, una de las investigadoras detrás del proyecto, que está dirigido por el bioquímico David Baker. Eventualmente, las personas sanas podrían autoadministrarse los mini aglutinantes como un aerosol nasal y, potencialmente, mantener a raya las partículas de coronavirus entrantes.

“La aplicación más elegante podría ser algo que guarde en su mesita de noche”, dijo el Dr. Carter. “Esa es una especie de sueño”.

Los miniaglomerantes no son anticuerpos, pero frustran el virus de formas muy similares. El coronavirus ingresa a una célula mediante una especie de interacción de cerradura y llave, encajando una proteína llamada punta, la llave, en una cerradura molecular llamada ACE-2, que adorna el exterior de ciertas células humanas. Los anticuerpos producidos por el sistema inmunológico humano pueden interferir con este proceso.

Muchos científicos esperan que las imitaciones producidas en masa de estos anticuerpos puedan ayudar a tratar a las personas con Covid-19 o evitar que se enfermen después de infectarse. Pero se necesitan muchos anticuerpos para controlar el coronavirus, especialmente si hay una infección en curso. Los anticuerpos también son onerosos de producir y entregar a las personas.

Para desarrollar una alternativa menos delicada, los miembros del laboratorio Baker, dirigido por el bioquímico Longxing Cao, adoptaron un enfoque computacional. Los investigadores modelaron cómo millones de proteínas hipotéticas diseñadas en laboratorio interactuarían con el pico. Después de eliminar secuencialmente a los de bajo rendimiento, el equipo seleccionó a los mejores entre el grupo y los sintetizó en el laboratorio. Pasaron semanas alternando entre la computadora y el banco, jugando con diseños para que coincidieran con la simulación y la realidad lo más cerca posible.

El resultado fue una mini carpeta completamente casera que se adhirió fácilmente al virus, según el equipo reportado en Science el mes pasado.

“Esto va un paso más allá de simplemente construir proteínas naturales”, dijo Asher Williams, un ingeniero químico de la Universidad de Cornell que no participó en la investigación. Si se adapta para otros propósitos, agregó el Dr. Williams, “sería una gran victoria para la bioinformática “.

El equipo ahora está jugando con algoritmos de aprendizaje profundo que podrían enseñar a las computadoras del laboratorio a agilizar el proceso iterativo de prueba y error del diseño de proteínas, produciendo productos en semanas en lugar de meses, dijo el Dr. Baker.

Pero la novedad del enfoque de la mini carpeta también podría ser un inconveniente. Es posible, por ejemplo, que el coronavirus pueda mutar y volverse resistente al D.I.Y. molécula.

Daniel-Adriano Silva, bioquímico de la empresa biofarmacéutica Neoleukin, con sede en Seattle, que se formó previamente con el Dr. Baker en la Universidad de Washington, puede haber ideado otra estrategia que podría resolver el problema de la resistencia.

Su equipo también ha diseñado una proteína que puede evitar que el virus invada las células, pero su D.I.Y. molécula es un poco más familiar. Es una versión más pequeña y resistente de la proteína humana ACE-2, una que tiene un control mucho más fuerte sobre el virus, por lo que la molécula podría servir como señuelo para alejar al patógeno de las células vulnerables.

Desarrollar resistencia sería inútil, dijo Christopher Barnes, biólogo estructural del Instituto de Tecnología de California que se asoció con Neoleukin en su proyecto. Una cepa de coronavirus que ya no podría estar unida por el señuelo probablemente también perdería su capacidad de unirse a lo real, la versión humana de ACE-2. “Ese es un gran costo de aptitud para el virus”, dijo el Dr. Barnes.

Los miniaglomerantes y los señuelos ACE-2 son fáciles de hacer y es probable que cuesten solo centavos de dólar en comparación con los anticuerpos sintéticos, que pueden llevar etiquetas de precios de miles de dólares, Dijo el Dr. Carter. Y mientras que los anticuerpos deben mantenerse fríos para preservar la longevidad, el D.I.Y. las proteínas se pueden diseñar para que funcionen bien a temperatura ambiente o incluso en condiciones más extremas. La mini carpeta de la Universidad de Washington “se puede hervir y todavía está bien”, dijo el Dr. Cao.

Esa durabilidad hace que estas moléculas sean fáciles de transportar y de administrar de diversas formas, quizás inyectándolas en el torrente sanguíneo como tratamiento para una infección en curso.

Las dos moléculas de diseño también involucran al virus en un apretón súper apretado, lo que permite que menos haga más. “Si tienes algo que se adhiere tan bien, no tienes que usar tanto”, dijo Attabey Rodríguez Benítez, un bioquímico de la Universidad de Michigan que no participó en la investigación. “Eso significa que está obteniendo más por su dinero”.

Ambos grupos de investigación están explorando sus productos como herramientas potenciales no solo para combatir la infección, sino también para prevenirla directamente, algo así como una vacuna de corta duración. En una serie de experimentos descritos en su artículo, el equipo de Neoleukin roció su señuelo ACE-2 en la nariz de los hámsteres y luego expuso a los animales al coronavirus. Los hámsters no tratados se enfermaron peligrosamente, pero a los hámsters que recibieron el aerosol nasal les fue mucho mejor.

La Dra. Carter y sus colegas están realizando experimentos similares con su mini carpeta y están obteniendo resultados comparables.

Estos hallazgos podrían no traducirse en humanos, advirtieron los investigadores. Y ninguno de los equipos ha encontrado todavía una manera perfecta de administrar sus productos a animales o personas.

En el futuro, es posible que aún haya oportunidades para que los dos tipos de proteínas de diseño trabajen juntos, si no en el mismo producto, al menos en la misma guerra, mientras la pandemia continúa. “Es muy complementario”, dijo el Dr. Carter. Si todo va bien, moléculas como estas podrían unirse al creciente arsenal de medidas de salud pública y medicamentos que ya existen para combatir el virus, dijo: “Esta es otra herramienta que podría tener”.

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