Alternativas sin animales y el iceberg de anticuerpos

Hoy, en un mercado inundado por anticuerpos de origen animal, el aspecto más desafiante al que se enfrentó la ESAC fue identificar las principales barreras para la adopción y el desarrollo de anticuerpos de origen no animal y comprender las creencias erróneas dentro de la comunidad de investigación que han obstaculizado su desarrollo. uso generalizado y contribuyó a su falta de visibilidad.

Ninguna de las percepciones negativas tiene base alguna en las propiedades moleculares o de calidad actualmente alcanzables de los reactivos de anticuerpos no derivados de animales; de hecho, los enfoques de anticuerpos recombinantes in vitro se emplean ampliamente en la industria farmacéutica para crear productos terapéuticos, donde se requieren productos de la más alta calidad. En general, la ESAC encontró varios factores que contribuyen al suministro y uso continuo de anticuerpos de origen animal en el mercado de investigación básica, a pesar de la disponibilidad de un método alternativo de generación: primero, hay inercia y una propensión a utilizar métodos existentes o familiares. ; en segundo lugar, en la mayoría de los campos de la investigación biológica, se desconoce el nivel avanzado que ahora alcanza la tecnología de anticuerpos no derivados de animales; tercero, existen limitaciones económicas y legales percibidas para las empresas que buscan ingresar al mercado de reactivos para la tecnología de anticuerpos in vitro; y finalmente, el acceso a recursos de anticuerpos no derivados de animales, ya sea de fuentes comerciales o de centros académicos, es limitado.

La aceptación generalizada de la calidad mediocre de los anticuerpos por muchos biólogos.23 se ve agravado por el suministro comercial continuo de productos derivados de animales y la escasez de empresas que prestan servicios de generación de anticuerpos no derivados de animales. Se aceptan las deficiencias inherentes de muchos anticuerpos de origen animal en los catálogos de proveedores, mientras que las experiencias negativas tempranas con prototipos recombinantes se perciben incorrectamente como razones para que los investigadores básicos eviten las alternativas no basadas en animales. A pesar de la abundancia de publicaciones de validación, persiste una falta de comprensión en el uso de métodos recombinantes.

El enfoque de los desarrolladores de tecnología de anticuerpos recombinantes in vitro en el mercado terapéutico más lucrativo y las restricciones de propiedad intelectual que rodean a estos métodos también ha inhibido la difusión comercial generalizada de la tecnología. Sin embargo, esta situación está cambiando. El apéndice del informe de la ESAC, sección III, detalla la disponibilidad de reactivos y servicios de producción de anticuerpos personalizados no derivados de animales, destacando un número creciente de proveedores (ver también http://www.afability.com para actualizaciones) y consorcios académicos que han generado con éxito miles de reactivos de unión.

Ciertamente, el establecimiento de técnicas de presentación molecular en laboratorios que no están familiarizados con ellas puede ser un desafío. El desarrollo de bibliotecas recombinantes ingenuas (a partir de fuentes naturales o sintéticas) requiere conocimientos especializados en biología molecular y una inversión de tiempo inicial sustancial. Sin embargo, la diversidad de anticuerpos candidatos adquiridos, la longevidad de las bibliotecas después de la construcción inicial y la abolición de los costos continuos del cuidado de los animales hacen que este esfuerzo valga la pena. Una vez que una biblioteca está disponible, el costo de generar y validar anticuerpos no derivados de animales está en el mismo rango que el costo de los mAbs derivados de animales, lo que requiere equipo y consumibles de laboratorio de biología molecular estándar.

A medida que aumenta la demanda, se espera que las tecnologías de alto rendimiento ya sólidamente establecidas en el mercado de generación de anticuerpos terapéuticos se adopten en el mercado de las ciencias de la vida y se esperan nuevas reducciones de precios. Además del costo, existe un beneficio importante en el tiempo, ya que los anticuerpos se pueden seleccionar de una biblioteca recombinante ingenua en cuestión de unas pocas semanas, como lo demuestra de manera impresionante la generación de quelantes de SARS-CoV-2 recombinantes en tan solo cuatro semanas por un gran cantidad de grupos académicos e industriales (por ejemplo, Antibody Therapy Against Coronavirus, Yumab ​​/ Boehringer Ingelheim, CORAT Therapeutics, Molecular Partners, Avant Gen, Chugai Pharmabody Research / Agency for Science, Technology and Research, Centivax / Distributed Bio, Specifica y AstraZeneca; ver https://www.antibodysociety.org/covid-19/).

Otro concepto erróneo comúnmente expresado es que, para aprovechar todo el potencial del repertorio inmune, se requiere una respuesta inmune del animal completo a un antígeno. Este concepto erróneo ha sido contradicho por los muchos esfuerzos aplicados con éxito para generar anticuerpos a partir de bibliotecas universales para un gran número de antígenos, incluido el SARS-CoV-2. El informe de ESAC describe cómo la estrategia de desarrollo de anticuerpos no derivados de animales ha adoptado y adaptado los principios esenciales del sistema inmunológico en evolución natural durante la generación de anticuerpos candidatos contra un objetivo específico. Específicamente, se aclaran las similitudes subyacentes mecanicistas, funcionales, estructurales y generadoras de diversidad.

Los conceptos científicos erróneos sobre la sensibilidad y la avidez también han influido en la renuencia a adaptarse a ciertos formatos, como un anticuerpo monovalente que carece de una región Fc. Sin embargo, la fracción sumergida del iceberg de anticuerpos nos brinda la oportunidad de trabajar con una variedad de formatos alternativos, con parámetros que los hacen funcionalmente indistinguibles de los anticuerpos derivados de animales en todas las aplicaciones típicas. Hoy en día, la producción recombinante de la inmunoglobulina G completa (IgG) es sencilla y, en determinadas aplicaciones, el uso del fragmento de anticuerpo disfruta de sus propias ventajas. A pesar de décadas de desarrollo y madurez de una lista creciente de sistemas de expresión, formatos, métodos de detección, afinidades picomolares y aplicación a todos los ensayos posibles, persiste un sesgo de percepción contra los métodos de presentación de la generación de anticuerpos en partes de la comunidad de investigación, posiblemente un vestigio de los primeros publicaciones de la década de 1990, cuando las tecnologías se introdujeron por primera vez y no eran tan avanzadas como lo son hoy. En marcado contraste, aunque no prevalece exclusivamente, el uso de métodos de generación de anticuerpos sin animales por parte de la industria farmacéutica está ahora bien establecido, y el éxito clínico de los productos de mAb sin animales es la validación definitiva de la calidad de los anticuerpos.24.

Dado que cualquier anticuerpo, ya sea generado por inmunización o métodos de presentación in vitro, puede carecer de especificidad intrínseca para un objetivo; puede tener reacciones cruzadas como resultado de interacciones fortuitas con el sitio de unión del anticuerpo (falta de especificidad); puede unirse a epítopos relacionados que se encuentran en diferentes antígenos, tales como proteínas homólogas (falta de selectividad); o puede unirse preferentemente a epítopos plegados (conformacionales) o desplegados (lineales), el informe de la ESAC destaca la importancia de someter cualquier reactivo de afinidad a un estricto control de calidad y validación. La secuenciación de un anticuerpo, independientemente de su fuente, es importante para asegurar la identidad del reactivo y mejorar la reproducibilidad. El estricto control de calidad impuesto a los anticuerpos terapéuticos por la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos o la Agencia Europea de Medicamentos asegura que se cumplan estos objetivos.

Sin embargo, el mercado de proveedores de anticuerpos es un asunto diferente. La validación inadecuada de los anticuerpos utilizados en entornos de investigación da como resultado una falta de especificidad de anticuerpos que afecta la reproducibilidad científica, con un efecto pernicioso en la ciencia en términos de dinero desperdiciado, oportunidades, tiempo y recursos humanos u otros.6.

Existe una oportunidad para los fabricantes de anticuerpos que operan bajo la regulación de la UE y más allá de desarrollar anticuerpos utilizando tecnología de anticuerpos no derivados de animales y para que los usuarios finales los adopten. La comunidad científica también debería exigir una mejor calidad de anticuerpos de fuentes comerciales en todo el mundo. Si se exige una calidad mejorada, los fabricantes de anticuerpos existentes de origen animal tendrán que realizar el análisis de secuenciación y la validación, que consume tiempo y dinero, para medir su especificidad y rendimiento. Dado que la secuenciación es habitualmente parte del proceso para generar anticuerpos no derivados de animales, y junto con otras ventajas como la velocidad de generación, una mayor variedad de objetivos y oportunidades para aprovechar las desafiantes condiciones de selección, esto brindará a las empresas que utilizan estas tecnologías una clara ventaja económica. A cambio, la comunidad científica puede obtener una reproducibilidad mejorada, una fuente renovable y fácilmente disponible de reactivos de anticuerpos y un reactivo con mayor versatilidad. Por lo tanto, la adopción de la tecnología de anticuerpos recombinantes no derivados de animales sobre los métodos basados ​​en la inmunización representa un imperativo científico, ético y social.

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