Costa Rica prepara anticuerpos de caballo para ensayos como terapia económica de COVID-19

Nota del editor (4/9/20): Los fabricantes de medicamentos de todo el mundo están trabajando horas extra para producir vacunas para COVID-19. Si surgen retrasos, es posible que deban depender de biotecnología costosa, como los anticuerpos monoclonales. En este articulo, Científico americano detalla otro enfoque que avanza en Costa Rica, donde se están desarrollando anticuerpos de caballo económicos contra el nuevo coronavirus.

El desarrollo de cientos de vacunas y terapias para COVID-19 no se limita de ninguna manera a las áreas metropolitanas que rodean San Francisco, Boston o Washington, DC Tomando prestado de décadas de experiencia en la producción de antivenenos para serpientes, científicos, veterinarios y técnicos en un instituto científico y técnico. en Costa Rica han trabajado sin descanso en los últimos meses para producir una formulación terapéutica de anticuerpos equinos contra el SARS-CoV-2, el coronavirus que causa el COVID-19. Se están realizando esfuerzos similares en Brasil y Argentina para ayudar a estos países hasta la llegada de una vacuna eficaz.

A fines de marzo, luego de que se diagnosticara el primer caso de COVID-19 en Costa Rica, Román Macaya, bioquímico y experto en salud pública que dirige la Caja Costarricense del Seguro Social, que administra las clínicas y hospitales públicos del país, hizo un llamado a la comunidad de investigación para unirse a la lucha contra la entonces naciente pandemia. “Nuestra respuesta al COVID-19 no podría ser solo una respuesta de atención médica”, dice Macaya. “También tenía que ser una respuesta científica”.

Al hacer su súplica de ayuda, señaló el especialistas en antiveneno en el Instituto Clodomiro Picado de la Universidad de Costa Rica, que lleva el nombre de un reconocido científico costarricense. “Al día siguiente recibimos una carta de Henning Jensen, entonces rector de la Universidad de Costa Rica, que decía: ‘Estamos dentro. Reunámonos y trabajemos en esto’”, recuerda Macaya.

El objetivo del esfuerzo era aprovechar la tecnología y la experiencia que el Instituto Clodomiro Picado ha adquirido en su trabajo utilizando anticuerpos de caballo para fabricar antivenenos para mordeduras de serpientes durante las últimas cinco décadas. Cada año, los antivenenos con anticuerpos equinos purificados producidos en el instituto salvan a más de 500 personas en Costa Rica y miles más en otros países del mundo.

Costa Rica prepara anticuerpos de caballo para ensayos como terapia económica de COVID-19
Anticuerpos equinos elaborados en la planta de producción del Instituto Clodomiro Picado. Crédito: Jenniffer Jiménez Oficina de Divulgación, Universidad de Costa Rica

El Instituto Clodomiro Picado cuenta con más de 100 caballos que han desarrollado una fuerte inmunidad al veneno de serpientes después de haber sido inoculados con pequeñas cantidades de toxinas durante un período de semanas a meses. Además de su uso en antivenenos para serpientes, escorpiones y arañas, durante décadas, las preparaciones farmacéuticas de anticuerpos equinos se han empleado en todo el mundo como tratamiento para la rabia, el botulismo y la difteria. Los ensayos clínicos de los antivenenos del instituto realizados en Colombia, Nigeria y Papua Nueva Guinea han demostrado que estos anticuerpos son seguros en los seres humanos y rara vez inducen reacciones adversas graves.

Más recientemente, la terapia con inmunoglobulina equina ha surgido como un tratamiento potencial para una variedad de virus que tienen opciones terapéuticas limitadas. Entre ellos se encuentran los virus de influenza aviar altamente patógenos H5N1 y H7N9 y el coronavirus que causa el Síndrome Respiratorio de Oriente Medio (MERS). “Todo esto inspiró a varios grupos de investigación a encontrar formas de producir inmunoglobulinas equinas COVID-19 seguras y eficaces”, explica Fan Hui Wen, investigadora y directora de proyectos de la Instituto Butantan en Brasil, que también tiene una larga experiencia en la fabricación de tales anticuerpos. No participó en la investigación del Instituto Clodomiro Picado.

El proyecto costarricense tiene un aire de familiaridad. “La idea detrás de la terapia de anticuerpos para pacientes con COVID-19 es similar a la de tratar a pacientes que sufren envenenamiento por mordedura de serpiente”, dice Alberto Alape Girón, microbiólogo e investigador principal del COVID-19. proyecto en el Instituto Clodomiro Picado. “Queremos generar anticuerpos específicos contra estructuras virales en caballos, purificar los anticuerpos y dárselos a pacientes que están comenzando a combatir la infección pero cuyo sistema inmunológico aún no produce suficientes anticuerpos para eliminar las partículas virales”, agrega.

Los ciudadanos privados que querían ayudar con la investigación donaron seis caballos al instituto. Los animales se inocularon con proteínas modificadas genéticamente del virus SARS-CoV-2. Tres de los caballos recibieron solo S1, una porción de la proteína que forma los picos que sobresalen de la superficie del patógeno. Los otros tres animales recibieron una combinación de cuatro proteínas del coronavirus, incluida la S1.

Después de cuatro rondas de inoculaciones administradas cada dos semanas, los caballos produjeron el nivel deseado de anticuerpos. En este punto, se extrajo su sangre y los glóbulos rojos se separaron del plasma y se devolvieron a los caballos. “El plasma es una mezcla muy compleja que tiene cientos de proteínas”, dice Alape-Girón. “Los anticuerpos son una de las proteínas más abundantes, pero hay otras”. En la planta farmacéutica, los investigadores utilizaron una tecnología desarrollada por el Instituto Clodomiro Picado para separar los anticuerpos de otras proteínas en el plasma y luego purificarlos para obtener la formulación terapéutica para pruebas en humanos.

En total, la planta produjo 1.000 viales de 10 mililitros de anticuerpos equinos purificados. La mitad de ellos tenía anticuerpos contra la proteína S1 y la otra mitad contenía las cuatro proteínas presentes en el coronavirus. “Solo un vial de 10 ml tiene aproximadamente 80 veces la cantidad de anticuerpos que puedes encontrar en 800 ml de plasma convaleciente, que es el plasma donado por alguien que ha superado una infección de SARS-CoV-2”, dice Alape-Girón.

Para probar la eficacia de los anticuerpos equinos, se enviaron algunos viales a la Universidad George Mason Centro Nacional de Biodefensa y Enfermedades Infecciosas (NCBID). “Queríamos determinar si el virus del SARS-CoV-2 podía ser neutralizado por los anticuerpos producidos por caballos”, dice Charles Bailey, profesor de biología y director ejecutivo del NCBID. “La prueba que realizamos en las muestras se llama prueba de neutralización por reducción de placa, PRNTest. Expusimos los anticuerpos producidos en caballos, en varias diluciones, al virus SARS-CoV-2 que crece en cultivo celular. El virus fue neutralizado “. Se espera que los resultados de la investigación se publiquen en un futuro próximo.

El siguiente paso, probar los anticuerpos equinos en pacientes con COVID-19, comenzará con un ensayo clínico acelerado este mes. La seguridad y eficacia de los anticuerpos se examinarán en un grupo de 26 pacientes con COVID-19 que han sido hospitalizados pero no ingresados ​​en una unidad de cuidados intensivos. Los resultados se esperan para finales de septiembre. Si son positivos, la investigación pasará a un ensayo a gran escala con cientos de pacientes. Y si se demuestra que los anticuerpos equinos son efectivos, el Instituto Clodomiro Picado podría inmunizar a más caballos para escalar y producir suficientes para cubrir la demanda de Costa Rica, y probablemente la de sus vecinos. Recibió una subvención de 500.000 dólares el 13 de agosto del Banco Centroamericano de Integración Económica para seguir adelante con la investigación de anticuerpos equinos.

A diferencia de los anticuerpos monoclonales, que se están desarrollando para dirigirse a una región molecular específica, o epítopo, en la superficie del SARS-CoV-2 para provocar una respuesta inmune, los anticuerpos policlonales de caballo contra el SARS-CoV-2 reconocen múltiples epítopos. La menor especificidad se traduce en un proceso de fabricación más económico. Alape-Girón estima que producir un vial de anticuerpos equinos costará $ 100, mientras que un tratamiento con anticuerpos monoclonales podría ser 10 veces más caro.

“No es la tecnología más avanzada”, dice Macaya. “No es un anticuerpo monoclonal, pero nos permite el beneficio de la velocidad y es un enfoque muy pragmático”. Además, “si se tratara de un anticuerpo monoclonal, necesitaría una gran fábrica para producirlos”, añade. “Aquí, los caballos son las fábricas, al menos en la parte de producción. Luego viene la parte de depuración, que es un proceso industrial, pero el Instituto Clodomiro Picado ya tiene esa infraestructura ”.

Fan dice que esta descripción refleja su experiencia en el Instituto Butantan en Brasil. “Los productos de anticuerpos policlonales se pueden fabricar en grandes cantidades y de forma rentable para responder a situaciones pandémicas a gran escala, como la infección por SARS-CoV-2”, dice.

Actualmente, el Instituto Butantan está preparando caballos para ser inmunizados con porciones de virus SARS-COV-2 inactivado, que fueron aislados, cultivados y purificados, utilizando su experiencia en la producción de vacunas contra el virus de la influenza. Aunque los protocolos de desarrollo difieren en los institutos brasileños y costarricenses, Fan predice que sus anticuerpos “tendrán una eficiencia y seguridad equivalentes en el tratamiento de pacientes con COVID-19”.

Incluso más al sur de América del Sur, los científicos de Argentina también están desarrollando una terapia potencial para pacientes con COVID-19 utilizando anticuerpos equinos, mientras que otros investigadores de todo el mundo están explorando anticuerpos contra el SARS-CoV-2 de llamas y vacas. El objetivo de todos estos proyectos es el mismo: salvar vidas mientras se espera que haya una vacuna disponible.

Costa Rica tiene más de 28.000 casos de COVID-19. “Tenemos más de 100 pacientes en la UCI”, dice Macaya. “Y nuestra capacidad en la UCI, como en cualquier país, es limitada”. Su esperanza es que los anticuerpos equinos resulten ser “una herramienta muy valiosa para evitar que nuestro sistema de atención médica colapse a nivel de la UCI y, obviamente, para prevenir muertes. Ese es el objetivo final “.

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