Un complejo programa genético inicia cambios cerebrales en respuesta a la cocaína

El laboratorio de Jeremy Day, Ph.D., en la Universidad de Alabama en Birmingham, ha utilizado enfoques de secuenciación de ARN de un solo núcleo para comparar las respuestas transcripcionales a la cocaína aguda en 16 poblaciones celulares únicas de una porción del cerebro llamada núcleo accumbens, o NAc. Este atlas molecular es “un nivel previamente no alcanzado de resolución celular para la regulación génica mediada por la cocaína en esta región”, dijo Day, profesor asociado en el Departamento de Neurobiología de la UAB.

El atlas fue solo el comienzo de un importante estudio, publicado en la revista. Avances científicos, que utilizó múltiples tecnologías de vanguardia para describir una firma de expresión génica inducida por dopamina que regula la respuesta del cerebro a la cocaína.

“Estos resultados marcan un avance sustancial en nuestra comprensión de los procesos neurobiológicos que controlan las adaptaciones relacionadas con las drogas”, dijo Day. “También revelan nueva información sobre cómo los mecanismos de transcripción regulan los procesos dependientes de la actividad dentro del sistema nervioso central”.

Los enfoques utilizados en este estudio, dice Day, también pueden ayudar a analizar el papel de programas genéticos similares que median otros tipos de comportamiento, formación de memoria o trastornos neuropsiquiátricos.

El NAc está profundamente involucrado en la adicción a las drogas, y la comprensión detallada de cómo las drogas alteran sus circuitos neuronales para iniciar un comportamiento adictivo puede sugerir nuevas intervenciones terapéuticas. El NAc es un integrador central del circuito de recompensa del cerebro, y todas las drogas adictivas elevan agudamente el nivel del neurotransmisor dopamina en el NAc. La señalización de dopamina durante el uso repetido de drogas conduce a cambios generalizados en la expresión génica, iniciando alteraciones en los circuitos sinápticos neurales y cambios en el comportamiento asociado con la adicción a las drogas.

Estudios previos de cambios en la expresión del gen NAc solo pudieron observar el tejido a granel, una mezcla de muchos tipos de células diferentes. Cuando el laboratorio Day analizó los cambios de células individuales mediante la secuenciación de ARN de 15,631 núcleos de NAc de ratas individuales, encontraron una sorpresa. Solo una pequeña fracción de las neuronas en la NAc respondía transcripcionalmente a la administración de cocaína, principalmente un subgrupo específico de neuronas medianas espinosas que expresan el receptor de dopamina Drd1.

A continuación, los investigadores definieron de manera integral la estructura del gen central que se activa cuando se agrega dopamina a un sistema de cultivo de neuronas estriatales. Similar a las respuestas en la NAc de la rata después de la administración de cocaína, la activación transcripcional se produjo predominantemente en neuronas espinosas del medio receptor de Drd1. Day y sus colegas identificaron un conjunto central de alrededor de 100 genes alterados por la dopamina, que también se correlacionó con genes clave activados en la NAc de ratas que recibieron cocaína.

Se ha planteado la hipótesis de que los programas de expresión génica en el cerebro funcionan en conjunto para producir efectos posteriores en la función y el comportamiento neuronales. Sin embargo, hasta hace poco los investigadores carecían de una forma de probar los programas clave de expresión génica, lo que requiere inducir múltiples genes al mismo tiempo.

Day y sus colegas diseñaron una matriz de ARN guía CRISPR multiplexada para apuntar a 16 de los principales genes alterados por la dopamina. Cuando se combinaron con un sistema de activación CRISPR / dead-Cas9 optimizado para neuronas, pudieron regular simultáneamente los 16 genes en cultivos neuronales o en el NAc de ratas vivas. Luego exploraron las consecuencias transcripcionales, fisiológicas y de comportamiento.

En el cultivo neuronal primario, la inducción de esta firma genética produjo cambios transcripcionales a gran escala que se enriquecieron para los genes involucrados en la plasticidad sináptica, la morfogénesis neuronal y la función del canal iónico. Este programa también aumentó significativamente la frecuencia de disparo de las neuronas. En ratas vivas, la inducción de la firma del gen produjo sensibilización a la administración repetida de cocaína. Estos cambios observados en la cultura neuronal y las ratas vivas son similares a los cambios neuronales y de comportamiento iniciados por las drogas de abuso.

Day dice que el estudio de su grupo es la primera evidencia de prueba de principio de que la activación CRISPR puede usarse para la regulación simultánea y selectiva de una firma de expresión génica in vivo.

“Críticamente”, dijo Day, “estos resultados representan la primera demostración, hasta donde sabemos, de la regulación de genes multiplexados en cualquier modelo neuropsiquiátrico, proporcionando una hoja de ruta para futuros estudios para investigar la relación entre los programas de genes alterados y los estados de enfermedades neuronales.

“Si bien el presente trabajo proporciona una idea de cómo la diversidad celular contribuye a las respuestas transcripcionales después de una experiencia inicial de cocaína”, dijo Day, “la exposición repetida a las drogas de abuso promueve adaptaciones neurofisiológicas que se cree que impulsan la búsqueda compulsiva de drogas mucho después del cese del uso. Por lo tanto, será crítico para futuros estudios ampliar este trabajo al examinar la consecuencia transcripcional del uso repetido o autoadministrado de drogas a nivel de células individuales, así como comprender cómo se mantienen estos cambios dentro de diferentes poblaciones celulares durante períodos más largos de tiempo y como resultado de la experiencia volitiva de drogas “.

Fuente de la historia:

Materiales proporcionado por Universidad de Alabama en Birmingham. Original escrito por Jeff Hansen. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.

Recent Articles

Flotando, volando y saltando a través del sistema solar

Si eres como la mayoría de las personas, has soñado con volar (los estudios muestran que más de la mitad de nosotros lo hemos...

Sí, los gigantes tecnológicos son grandes, en verdad, probablemente demasiado grandes para separarse | Sector tecnológico

W¿Cuál es la diferencia entre Mark Zuckerberg y John D Rockefeller? Cambie los entrenadores por un par de polainas y la camiseta por una...

La expansión Heart of Deimos de Warframe saldrá este mes

WarframeSe ha ido e infestado una luna entera con bichos espeluznantes para su expansión Heart Of Deimos. Mostrado correctamente por primera vez durante la...

PS5 Future of Gaming Show vs. Xbox Games Showcase – Característica del lector

¿Quién tuvo el peor evento revelador? (foto: Metro)Un lector compara los eventos revelados para PlayStation 5 y Xbox Series X y descubre que ambos...

Related Stories

DEJA UNA RESPUESTA

Por favor ingrese su comentario!
Por favor ingrese su nombre aquí