La investigación revela un nuevo candidato a la vacuna contra la malaria

Los investigadores han descubierto una nueva estrategia prometedora para combatir la malaria, un parásito transmitido por mosquitos que se cobra casi medio millón de vidas cada año.

Para un estudio publicado en la revista Naturaleza, los investigadores examinaron muestras de sangre de niños que tenían resistencia inmune natural a la infección severa de malaria. El estudio identificó un anticuerpo contra una proteína particular de la malaria, llamada PfGARP, que parece proteger a los niños resistentes de enfermedades graves. Las pruebas de laboratorio mostraron que los anticuerpos contra PfGARP parecen activar un mecanismo de autodestrucción de la malaria, lo que hace que las células parasitarias que viven dentro de los glóbulos rojos humanos sufran una forma de muerte celular programada.

El equipo espera que vacunar a las personas con PfGARP para generar anticuerpos anti-PfGARP, o infundir directamente anticuerpos anti-PfGARP, los proteja contra la malaria grave. El equipo desarrolló versiones preliminares de esas vacunas, y las pruebas en primates no humanos han demostrado ser prometedoras, informan los investigadores.

“Demostramos en dos estudios independientes en primates no humanos que la vacunación con PfGARP protege contra un parásito letal de la malaria”, dijo el autor principal del estudio, el Dr. Jonathan Kurtis, profesor de la Facultad de Medicina Warren Alpert de la Universidad Brown y director de laboratorio del Centro Internacional Investigación de salud en el Hospital de Rhode Island. “Lo emocionante es que esta es una estrategia de vacunación que ataca la malaria de una manera que nunca antes ha sido atacada, una en la que el parásito se vuelve cómplice de su propia desaparición. Tenemos la esperanza de que esta vacuna, tal vez combinada con otros antígenos de la malaria , se traducirá en una estrategia que puede ayudar a prevenir la malaria grave en las personas “.

Las pruebas de una vacuna humana probablemente estén a años de distancia, dicen los investigadores, y no hay forma de estar seguro de que funcionará. Pero el equipo tiene la esperanza de que el enfoque adoptado en este estudio, que busca los factores que contribuyen a la resistencia natural a las enfermedades, resultará efectivo donde otros enfoques no lo han hecho.

Buscando anticuerpos

Los resultados descritos en este nuevo documento fueron casi 20 años en proceso, comenzando con la investigación epidemiológica dirigida por Michal Fried y Patrick Duffy de los Institutos Nacionales de Salud. A partir de 2001, comenzaron a reclutar cohortes de niños en Tanzania. Los niños se inscribieron al nacer y fueron seguidos durante años para ver quién de ellos desarrollaba una respuesta inmune adquirida a la malaria.

“Hubo un montón de duro trabajo epidemiológico que consistió en identificar simplemente qué niños eran resistentes y cuáles no”, dijo Kurtis. “Solo después de conocer sus niveles de resistencia podríamos usar esta información para identificar los objetivos del parásito que fueron reconocidos por anticuerpos producidos solo por los niños resistentes pero no por los niños susceptibles”.

Para esta última investigación, el equipo seleccionó 12 niños resistentes y 14 susceptibles de la cohorte tanzana. Los investigadores analizaron muestras de sangre tomadas de los niños alrededor de los dos años, cuando parece desarrollarse la inmunidad adquirida de forma natural. Utilizando un método sofisticado para introducir las proteínas de la malaria en cada muestra de sangre una por una, los investigadores pudieron buscar cualquier anticuerpo contra una proteína particular que estuviera presente en las muestras resistentes y no en las muestras susceptibles. Ese trabajo identificó PfGARP como un factor potencial para conferir resistencia.

Después de identificar PfGARP, los investigadores examinaron si las respuestas de anticuerpos a PfGARP estaban asociadas con resistencia en una muestra más grande de 246 niños. Descubrieron que los niños sin anticuerpos anti-PfGARP tenían un riesgo 2.5 veces mayor de malaria grave en comparación con los que tenían el anticuerpo.

“Interruptor de matar”

El siguiente paso fue tratar de entender cómo los anticuerpos anti-PfGARP afectan al parásito. Una serie de experimentos de laboratorio mostraron que la proteína PfGARP es producida por células de trofozoíto palúdico, que viven y se alimentan de nutrientes dentro de los glóbulos rojos. La proteína luego se transporta a la membrana externa de los glóbulos rojos, donde hace que la célula del parásito sea vulnerable al anticuerpo.

“Es un interruptor de matar”, dijo Kurtis. “Cuando el anticuerpo se une a la proteína, envía una señal que le dice al trofozoíto que se marchite y muera. Cuando introducimos el anticuerpo en muestras en placas de Petri, terminamos con 98% o 99% de parásitos muertos”.

La actividad de la proteína plantea la pregunta de por qué un organismo desarrollaría un mecanismo de autodestrucción. Kurtis cree que podría haber evolucionado como un medio para detectar cuándo el huésped del parásito está en peligro.

“No es necesariamente el mejor interés de un parásito matar a su huésped”, dijo Kurtis. “Mantener al huésped infectado pero vivo significa más oportunidades para que el parásito se reproduzca. Entonces, esto podría ser un medio para detectar un huésped en peligro y luego reducir la carga del parásito en consecuencia”.

El anticuerpo anti-PfGARP secuestra ese sistema evolucionado y lo vuelve contra el parásito.

Habiendo demostrado que los anticuerpos PfGARP matan al parásito, los investigadores desarrollaron dos tipos de vacunas PfGARP. Ambos demostraron ser protectores en primates no humanos expuestos a una forma humana de malaria.

Una nueva estrategia

Los esfuerzos anteriores para desarrollar vacunas contra la malaria han tenido un éxito limitado. Pero los investigadores involucrados en este último trabajo dicen que hay razones para creer que esta nueva estrategia puede tener éxito donde otros han fallado. Eso es porque ataca al parásito en un punto diferente en el ciclo de infección de otras vacunas.

Cuando un mosquito infectado pica a alguien, inyecta células con forma de hilo llamadas esporozoitos, que viajan a través del torrente sanguíneo hasta el hígado. Allí, el parásito se transforma en un tipo diferente de célula llamada merozoitos que salen del hígado en grandes cantidades para infectar los glóbulos rojos. Una vez que han invadido los glóbulos rojos, los parásitos se transforman nuevamente en trofozoítos, que se alimentan de los nutrientes dentro de la célula antes de estallar para comenzar el ciclo nuevamente.

Una vacuna existente que se dirige a la primera etapa, con el objetivo de prevenir la infección del hígado, ha tenido un éxito limitado. Eso es en parte, dice Kurtis, porque el tiempo para intervenir es muy pequeño.

“El parásito tarda cinco minutos en pasar del mosquito al hígado”, dijo. “Debido a que es tan rápido, la cantidad de anticuerpos necesarios para detenerlo es enorme. Y si solo entra un esporozoito, tienes malaria”.

Esta nueva vacuna se dirige a la etapa de trofozoíto, que dura hasta un día, dice Kurtis. Los investigadores esperan que la ventana más larga para la intervención reduzca la cantidad de anticuerpos necesarios para matar el parásito y, por lo tanto, se convierta en una vacuna más efectiva.

“Esto nos da 24 horas en lugar de 5 minutos para intervenir”, dijo Kurtis. “Durante ese tiempo, el parásito expresa PfGARP, un interruptor de muerte. Hemos diseñado una vacuna que lo activa”.

Los investigadores planean continuar probando diferentes versiones de la vacuna en modelos animales y finalmente comenzar ensayos en humanos en los próximos años.

“Este fue un increíble esfuerzo de equipo que involucró a expertos en enfermedades infecciosas, patólogos, epidemiólogos, genetistas y biólogos moleculares”, dijo Kurtis. “Realmente se necesitó de todas estas personas para hacer esto posible, y esperamos que el resultado final sea una vacuna que pueda salvar vidas”.

Este trabajo fue apoyado por los Institutos Nacionales de Salud de EE. UU. (R01-AI076353, R01-AI127699, R01-AI110699, R01-AI52059, R01AI092120, R01-AI145941, R01-AI102907, COBRE CCRD P20GM103421), un Piloto de Investigación del Sistema Hospitalario Lifespan Premio y la Fundación Bill y Melinda Gates (1364).

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