Vistas en primer plano de los tumores revelan una nueva biología del cáncer

Vistas en primer plano de los tumores revelan una nueva biología del cáncer

Cuando Brad Bernstein examinó por primera vez los tumores cancerosos célula por célula en 2014, lo que encontró lo consternó: se dio cuenta de que en cualquier tumor, no hay un solo tipo de célula cancerosa en funcionamiento, sino muchos. “Estaba un poco deprimido cuando lo vi”, dice Bernstein, un patólogo del Broad Institute del Massachusetts Institute of Technology y de la Universidad de Harvard. “Algunos de los tumores más resistentes que existen son mezclas realmente heterogéneas [of cells]. “

Pero para muchos médicos y cirujanos que trabajan para tratar el cáncer, esta observación sobre la naturaleza de las células tumorales fue un vaso medio lleno que medio vacío. Ya sabían que tratar algunos tumores es un problema increíblemente difícil, dice Bernstein, “y ahora has arrojado luz sobre por qué es un problema increíblemente difícil “.

Para acercar y observar un tumor de una célula a la vez, Bernstein y sus colegas utilizan una técnica llamada secuenciación de ARN de una sola célula (secuencia de ARNc). Muestra, en principio, qué está haciendo cada célula individual en una muestra y qué genes dentro de esa célula están activos. Esta tecnología está revelando una dimensión completamente nueva para los tumores cancerosos: que son mosaicos de diferentes tipos de células, más como órganos libremente estructurados que como una masa indisciplinada de células replicantes, como se pensaba anteriormente. Y estas células tumorales pueden cambiar su camino de desarrollo de manera fluida, presentando desafíos únicos y oportunidades para el tratamiento.

Seis años después de que Bernstein y su equipo obtuvieran esa visión inicial inicial, scRNA seq ha sido reconocido como uno de los enfoques nuevos más poderosos en biología celular. Dos tipos de ARN son las moléculas intermedias que ayudan a traducir genes en proteínas, por lo que su presencia en una célula indica que el gen correspondiente está activo. Ahora es posible separar e identificar la secuencia de casi cada ARN en una célula dada tan rápidamente que se pueden analizar miles de células a la vez en una muestra de tejido.

La técnica puede, por ejemplo, mostrar a los investigadores cómo el desarrollo del cuerpo se desarrolla paso a paso en detalles minuciosos a medida que las células se diferencian de un estado inicial de células madre (en el que son capaces de convertirse en cualquier tipo de tejido) y adquieren su “destino” final en un tejido particular Cuando se utiliza para analizar tumores, scRNA seq ha revelado que el cáncer no es simplemente un colapso del proceso de desarrollo, una falla que produce una proliferación celular descontrolada y deshonesta.

En cambio, dice Bernstein, “estamos aprendiendo que un tumor cerebral es como una recapitulación trastornada del desarrollo normal”. La secuenciación de ARN de una sola célula “abre los ojos a lo que realmente está en el tumor”, agrega, “y la respuesta es: mucho más que las células tumorales”. Los tumores no son masas de células cancerosas idénticas, sino una mezcla estrechamente unida de muchos tipos de células, incluidas muchas llamadas células sanas no malignas. Sin embargo, estas células no malignas, dice Bernstein, “no son espectadores inocentes”. Parecen ayudar a apoyar el tumor de alguna manera.

Aunque esta situación hace que el desafío de tratar el cáncer parezca más desalentador, también podría hacer que los tratamientos sean, en última instancia, mucho más efectivos. Si los investigadores saben cuáles de los diversos tipos de células malignas están presentes, pueden adaptar un cóctel específico de medicamentos para atacarlos. Dicha información detallada a nivel de células individuales “está revolucionando claramente nuestra comprensión del cáncer”, dice Mario Suvà, del Hospital General de Massachusetts. Mientras que el trabajo anterior se centró en ciertas propiedades funcionales de las células cancerosas individuales o la genómica de todo el tumor, dice Suvà, los investigadores ahora están viendo todo a nivel celular.

Por ejemplo, estudios previos parecían sugerir que uno de los cuatro tipos distintos de células cancerosas podría estar presente en cualquier tumor cerebral, creando cuatro clases diferentes de tumor, cada una de las cuales necesita un tipo diferente de tratamiento. Sin embargo, los análisis unicelulares de Bernstein de un tipo de tumor cerebral particularmente maligno llamado glioblastoma revelaron que los cuatro Los tipos de células estaban típicamente presentes en cada tumor que él y sus colegas observaron. Pero ocurrieron en diferentes proporciones, por lo que solo el tipo dominante tendía a verse en estudios masivos. “Fue sorprendente para nosotros”, dice Bernstein. En lugar de cuatro clases distintas de tumor, el análisis unicelular mostró que hay un continuo de tipo de tumor, cada uno compuesto por una mezcla de esas cuatro variedades de células malignas (típicamente junto con varias células sanas también).

“Probablemente necesitemos una prueba de diagnóstico que pueda tomar un tumor y ver cuáles de los principales grupos celulares están presentes”, dice Bernstein. Luego, los investigadores los golpearían con las llamadas terapias combinadas, que aplican varios fármacos diferentes a la vez. Esas mezclas son difíciles de desarrollar y probar, admite, pero a la larga, podrían ser más efectivas para eliminar todas las células peligrosas.

Los diferentes tipos de células en un tumor surgen por la diferenciación de un tipo de “célula madre” cancerosa, al igual que las células normales se diferencian en los tejidos ordinarios de un embrión en desarrollo. “Los tumores en su mayoría siguen una jerarquía similar de comenzar en un estado similar al de un stemlike”, dice Mariella Filbin, neurooncóloga pediátrica en el Instituto de Cáncer Dana-Farber y el Hospital de Niños de Boston, que ha colaborado con el equipo de Suvà. Pero las células cancerosas no llegan al destino habitual de otras células, explica Filbin. “Algunos se atascan y simplemente proliferan”.

La diferenciación de las células cancerosas también parece ser más fluida que la de las células sanas. “No es como una jerarquía normal, donde se diferencia y luego se compromete [to a fate]”, Dice Bernstein. Las células cancerosas pueden diferenciarse un poco y luego revertirse, agrega. Tal reversibilidad y plasticidad crean desafíos reales para las terapias que se dirigen a un tipo de célula: la intercambiabilidad de estos estados le da a las células cancerosas una estrategia de supervivencia. “Los tumores pueden convertirse en otra cosa y escapar de nuestras terapias farmacológicas”, dice Filbin. “Es muy fácil para ellos”.

Otro problema es que algunos tumores pueden ser en su mayoría no malignos. En un estudio sobre el cáncer epidérmico escamoso de cabeza y cuello hace tres años, Bernstein y sus colegas descubrieron que un grupo de tumores de pacientes tenía una gran cantidad de fibroblastos aparentemente comunes, células de tejido conectivo, que se derivaron de los llamados epiteliales. células. “Algunos tumores pueden tener solo 5 a 10 por ciento de células tumorales, y el resto son células no malignas que se encuentran en el ecosistema tumoral”, dice. Pero tales tumores parecen ser capaces de usar estas células para fines maliciosos. En algunos casos, las células epiteliales sanas se convierten en células mesenquimales en etapas más tempranas, se liberan del tumor y se vuelven móviles en el cuerpo. Es decir, estos tumores reinician un proceso de desarrollo anterior para provocar metástasis invasivas, dispersar el cáncer y hacer que sea muy difícil de tratar. “Nada de esto sale del análisis masivo”, señala Bernstein.

La perturbadora capacidad de las células cancerosas para secuestrar células sanas se ilustra en un informe reciente de Moran Amit del MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas y sus colegas. Al observar los perfiles de ARN de las células en las células tumorales escamosas en la cabeza y el cuello, descubrieron que esas células cancerosas pueden reprogramar las neuronas ordinarias para promover el crecimiento del tumor.

La nueva imagen del cáncer proporcionada por scRNA seq podría abrir posibilidades para tratamientos completamente nuevos. Suvà ha utilizado la técnica para estudiar el sistema inmunitario de los tumores, específicamente, las células T que contienen, que son los principales agentes de nuestra respuesta inmunitaria normal. Ya se ha descubierto que estimular el sistema inmunitario le da la capacidad de atacar las células cancerosas. Pero hacerlo solo ha sido efectivo para ciertos tipos de cáncer, a saber, las leucemias. Suvà espera que estudiar el estado inmune de los tumores pueda apuntar a nuevas opciones para tales inmunoterapias contra el cáncer. Mirar célula por célula, dice, es “una herramienta poderosa para el descubrimiento de una nueva biología”.

Las ideas que esta técnica ya ha proporcionado podrían sugerir una cura aún más dramática. La inusual plasticidad de las células cancerosas, que pueden transitar de un lado a otro entre diferentes estados más fácilmente que las células normales, significa que en lugar de simplemente tratar de matarlas, podría ser posible “curarlas” guiándolas suavemente hacia un estado no maligno . Este proceso se llama terapia de diferenciación, y Filbin está buscando medicamentos de molécula pequeña que puedan hacerlo. Ella y sus colegas están explorando el enfoque del neuroblastoma, una forma agresiva de cáncer que afecta el sistema nervioso de los niños. (La nueva técnica se usaría después del tratamiento con quimioterapia y radioterapia convencionales). Y un equipo en Alemania e Italia intentó tratar una forma de leucemia particularmente desafiante llamada APML (leucemia promielocítica aguda) sin quimioterapia. En cambio, los investigadores solo emplearon dos agentes de diferenciación: ácido retinoico todo trans y trióxido de arsénico. Encontraron una tasa de supervivencia de casi el 98 por ciento para los pacientes después de 50 meses. “Esta es la terapia de diferenciación en su mejor momento”, dice Filbin. Ella y sus colegas también descubrieron que la diferenciación puede poner a las células cancerosas en un estado senescente que eventualmente conduce a la muerte celular.

“En este momento estoy tratando tumores cerebrales donde no tenemos nada: son resistentes a las quimio y radioterapias”, dice Filbin. “Entonces parece que no podemos matar esas células. Pero tal vez podamos diferenciarlos “. Si es así, agrega, “sería la mujer más feliz del planeta”.

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