Los investigadores reutilizan el fármaco clásico de quimioterapia para superar la resistencia a la terapia contra el cáncer

La resistencia a los medicamentos es un obstáculo importante en el tratamiento del cáncer, lo que lleva a la recaída de muchos pacientes. En un nuevo estudio, publicado en línea el 20 de abril de 2020, en Nature Cell Biology, investigadores del Instituto Stowers de Investigación Médica, Children’s Mercy Kansas City y el Centro de Cáncer de la Universidad de Kansas informan sobre una nueva estrategia prometedora para superar la resistencia a los medicamentos en la leucemia, utilizando dosis específicas del doxorrubicina, un fármaco de quimioterapia ampliamente utilizado.

Los investigadores del estudio encontraron que dosis bajas del antibiótico antraciclina doxorrubicina inhiben la interacción entre dos vías moleculares que trabajan en estrecha colaboración para promover el crecimiento tumoral y la resistencia a la terapia. El enfoque dirigido también despeja el camino para que las células inmunes dirigidas al cáncer hagan su trabajo, un hallazgo inesperado y novedoso, según los autores del estudio.

“En dosis bajas, la doxorrubicina en realidad estimuló el sistema inmunitario, en contraste con las dosis clínicas típicas, que eran inmunosupresoras, matando indiscriminadamente las células inmunes sanas”, dice John M. Perry, PhD, investigador del Children’s Mercy Research Institute en Children’s Mercy . Completó su trabajo postdoctoral en Stowers y es el primer autor del informe.

Los hallazgos son el resultado de un esfuerzo de colaboración de una década entre investigadores del Instituto Stowers, Children’s Mercy, el Centro de Cáncer de la Universidad de Kansas y otras instituciones, que evolucionan a partir de sus estudios sobre cómo las células madre normales y sanas se renuevan.

Al principio de sus estudios, el investigador del Instituto Stowers, Linheng Li, PhD, y el especialista en investigación Xi He, MD, demostraron que la proteína quinasa Akt podía mejorar la señalización de Wnt a través de la fosforilación de beta-catenina, promoviendo así la tumorigénesis en el intestino. Perry investigó más a fondo las vías Wnt / beta-catenina y PI3K / Akt en el sistema hematopoyético (formador de sangre). Utilizando un modelo de ratón con modificaciones genéticas de las vías Wnt / beta-catenina y PI3K / Akt, Perry descubrió que las dos vías cooperan para impulsar la renovación de las células madre, lo que resulta en una producción excesiva de células madre formadoras de sangre. Pero en lugar de solo expandir las células madre, la activación permanente de las vías causó que los ratones también desarrollaran leucemia. Intrigados, los investigadores cambiaron su enfoque a inhibir la interacción entre esas mismas vías para atacar las células madre de leucemia.

Muchos medicamentos que se dirigen directamente a las vías Wnt / beta-catenina o PI3K / Akt finalmente fallan porque las células cancerosas desarrollan resistencia a ellos, y los medicamentos quimioterapéuticos de acción amplia pueden tener efectos secundarios severos y toxicidad sistémica. Los investigadores colaboraron con Scott Weir, PhD, y Anuradha Roy, PhD, en el Centro de Cáncer de la Universidad de Kansas (KU), para buscar una alternativa entre los compuestos catalogados en la biblioteca de moléculas pequeñas del centro.

“Nuestra idea era encontrar un medicamento con el objetivo de bloquear la interacción entre Wnt / beta-catenina y PI3K / Akt y reducir la toxicidad”, dice Li, quien sirve de enlace entre Stowers y el Centro de Cáncer KU y co-dirige el programa de investigación de biología del cáncer del centro.

El equipo realizó una detección de drogas de alto rendimiento, que mostró que la doxorrubicina hizo el mejor trabajo al inhibir la interacción entre las dos vías. Descubrieron que los poderes inhibitorios de la droga funcionaban en dosis bajas, lo que ofrece una ventaja sobre la administración en dosis altas como una droga quimioterapéutica donde puede causar daño cardíaco duradero en algunos pacientes.

Las muestras recogidas de pacientes con leucemia pediátrica en Children’s Mercy también fueron fundamentales para el estudio. Se recolectó una muestra de diagnóstico de cada paciente antes y después del tratamiento de quimioterapia para comparar las células madre de leucemia resistentes a la terapia con las células madre de leucemia sensibles a la terapia. Luego, las muestras se trasplantaron a ratones para evaluar si desarrollaron leucemia y si el tratamiento con dosis bajas de doxorrubicina mejoró su supervivencia y redujo el desarrollo de leucemia.

“Descubrimos que los ratones que recibieron trasplantes de muestras de pacientes con células madre leucémicas resistentes a la terapia desarrollaron rápidamente leucemia, pero el tratamiento con dosis bajas de doxorrubicina mejoró la supervivencia al reducir las células madre leucémicas”, dice Perry. “Sin embargo, los ratones que recibieron trasplantes de muestras de pacientes que no contenían células madre de leucemia resistentes a la terapia no respondieron al tratamiento con dosis bajas de doxorrubicina. Estos resultados mostraron que las células madre de leucemia quimiorresistentes de pacientes podrían reducirse funcionalmente con el tratamiento con dosis bajas de doxorrubicina, en menos en un en vivo ensayo con modelo animal “.

Después de una prueba exitosa en modelos de ratones, los investigadores trabajaron con Tara Lin, MD, en el Centro de Cáncer KU para llevar a cabo un ensayo clínico a pequeña escala para probar el tratamiento con antraciclina en dosis bajas en adultos con leucemia mieloide aguda (LMA) resistente al tratamiento. El ensayo utilizó daunorrubicina, un medicamento de quimioterapia de la misma clase que la doxorrubicina, que se usa ampliamente en el tratamiento de la AML. La médula ósea se recogió inmediatamente antes del tratamiento y nuevamente después del tratamiento. La mitad de los participantes del estudio respondió al tratamiento y había reducido el número de células madre de leucemia que exhibían el biomarcador de beta-catenina activado por Akt.

Además de estos resultados alentadores, el estudio general también reveló ideas sorprendentes sobre el escape inmune, un sello distintivo del desarrollo del cáncer en el que las células cancerosas evaden el sistema inmune y proliferan. Mecánicamente, descubrieron que las células madre de leucemia expresan múltiples proteínas conocidas como puntos de control inmunitario, que desactivan las respuestas inmunitarias que de otra manera podrían reconocer y eliminar las células madre de leucemia. Otro miembro del equipo, Fang Tao, PhD, descubrió que la beta-catenina se une a múltiples loci de genes del punto de control inmune. El tratamiento con dosis bajas de doxorrubicina redujo la expresión de estos puntos de control inmunitarios, incluidos PD-L1, TIM3 y CD24, que expusieron las células madre de leucemia resistentes a la muerte de células inmunomediadas.

En el futuro, en Children’s Mercy, Perry está llevando a cabo más investigaciones para comprender las formas de detectar otros medicamentos que se sinergizan con dosis bajas de doxorrubicina para matar células resistentes mientras se reactiva la inmunidad contra el cáncer en pacientes pediátricos. Su equipo ha lanzado recientemente un ensayo clínico con dosis bajas de doxorrubicina en pacientes pediátricos. En Stowers, el Laboratorio Li está investigando estrategias similares para superar la resistencia a la terapia contra el cáncer en cánceres de tumores sólidos, incluidos el cáncer de mama, el glioblastoma y el cáncer de colon.

“La investigación es prometedora como una estrategia más efectiva para superar la resistencia a la terapia contra el cáncer y el escape inmune que se puede usar en combinación con otras terapias contra el cáncer, incluida la quimioterapia, la radiación y la inmunoterapia para pacientes con leucemia y otros tipos de cáncer”, dice Li.

Las dosis bajas de doxorrubicina también evitan los efectos secundarios severos de las dosis altas de doxorrubicina, lo que potencialmente ofrece a los pacientes una mejor calidad de vida. En dosis altas, la doxorrubicina daña el músculo cardíaco. Incluso cuando los pacientes sobreviven a largo plazo, los tratamientos contra el cáncer altamente tóxicos a menudo causan problemas de salud a largo plazo y una esperanza de vida reducida.

“Los pacientes pediátricos deberían vivir otro medio siglo o más, por lo que debemos hacer un mejor trabajo para garantizar no solo la supervivencia a largo plazo, sino también vidas saludables y productivas”, dice Perry.

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