Encontrar la debilidad de la leucemia utilizando la tecnología CRISPR de todo el genoma

Un equipo de investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de California en San Diego y el Centro de Cáncer Moores utilizaron la tecnología CRISPR para identificar reguladores clave de la leucemia mieloide crónica agresiva, un tipo de cáncer que sigue siendo difícil de tratar y está marcado por una recurrencia frecuente.

“Utilizamos la tecnología CRISPR para llevar a cabo una exploración de todo el genoma en las células de leucemia para bloquear miles de genes a la vez. Esta es una herramienta extremadamente poderosa que nos permitió identificar una multitud de genes que alimentan el crecimiento de la leucemia y encontrar nuevas vulnerabilidades que pueden ser dirigido a esta enfermedad “, dijo el autor principal Tannishtha Reya, PhD, profesor en los departamentos de Farmacología y Medicina. “El estudio también muestra, por primera vez, que las pantallas basadas en CRISPR del genoma completo se pueden llevar a cabo de una manera mucho más relevante fisiológicamente: utilizando células cancerosas primarias y en el entorno del microambiente nativo”.

Informes en la edición en línea del 20 de abril de 2020 de la revista Naturaleza cáncer, Reya y sus colegas identificaron las proteínas de unión a ARN, que normalmente controlan cómo, cuándo y si las células producen ciertas proteínas, como una clase clave de proteínas que sostienen y protegen las células madre de leucemia resistentes a los medicamentos. Los autores se centraron en Staufen2 (Stau2), un miembro relativamente poco estudiado de la familia de proteínas de unión a ARN que anteriormente solo se sabía que controlaba el desarrollo del cerebro y del sistema nervioso.

Este trabajo se llevó a cabo en colaboración con los investigadores de la Universidad de California en San Diego, Gene Yeo, PhD, y Anjana Rao, PhD, y fue realizado por la autora principal Jeevisha Bajaj, PhD, mientras era becaria postdoctoral en la Universidad de California San Diego en el laboratorio Reya. Posteriormente, Bajaj se unió al Centro Médico de la Universidad de Rochester como profesor asistente de genética biomédica e investigador en el Wilmot Cancer Institute.

El equipo desarrolló un modelo de ratón en el que Stau2 se eliminó genéticamente y descubrió que la pérdida de esta proteína condujo a una profunda reducción en el crecimiento y la propagación de la leucemia, y mejoró notablemente la supervivencia general en los modelos de ratón. También se requirió Stau2 para el crecimiento continuo de muestras de tejido primario de pacientes con leucemia, lo que indica una dependencia conservada en la enfermedad humana.

“Estamos particularmente entusiasmados con este trabajo porque, a nuestro entender, esta es la primera demostración de que Staufen2 es una dependencia clave en cualquier tipo de cáncer”, dijo Reya, miembro del Centro de Cáncer Moores y del Consorcio de Medicina Regenerativa de Sanford.

Para comprender cómo Stau2 controla el cáncer, los investigadores realizaron un análisis computacional a escala del genoma de sus objetivos a través de RNA-Seq y eCLIP-Seq. Esto llevó al descubrimiento de que esta proteína controla oncogenes clave, como Ras, y reguladores epigenéticos, como la familia de proteínas LSD / KDM, que son objetivos críticos de los medicamentos que se prueban contra la leucemia y otros tipos de cáncer.

Según el Instituto Nacional del Cáncer, aproximadamente el 1.5 por ciento de los hombres y mujeres serán diagnosticados con leucemia en algún momento de sus vidas. Si bien la leucemia mieloide crónica (LMC) puede controlarse con terapias dirigidas, esta enfermedad puede ser letal si avanza o se diagnostica en una fase aguda de “explosión”. Los hallazgos también tienen implicaciones para la leucemia mieloide aguda (AML) y otros cánceres de sangre.

“Este trabajo será particularmente importante para el descubrimiento de nuevos tratamientos”, dijo Bajaj. “Nuestra pantalla del genoma identificó señales celulares críticas para el crecimiento del cáncer, y en el futuro, este estudio será útil para estudiar el microambiente, el área alrededor del tumor que incluye tejido, vasos sanguíneos e importantes señales moleculares relacionadas con la forma en que el cáncer se comporta “.

Fuente de la historia:

Materiales proporcionado por Universidad de California – San Diego. Original escrito por Yadira Galindo. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.

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