Inhibir el gen de resistencia a medicamentos contra el cáncer MDR1 puede tener un costo para la respuesta inmune

Tarde o temprano, la mayoría de los pacientes con cáncer desarrollan resistencia a los mismos medicamentos de quimioterapia diseñados para matar su cáncer, lo que obliga a los oncólogos a buscar alternativas. Aún más problemático, una vez que el tumor de un paciente es resistente a un tipo de quimioterapia, es mucho más probable que sea resistente a otras quimioterapias, un enigma conocido como resistencia a múltiples fármacos. Una vez que los pacientes alcanzan este punto, el pronóstico a menudo es malo, y durante los últimos 35 años los científicos han intentado comprender y bloquear la resistencia a múltiples fármacos en el cáncer mediante el uso de medicamentos experimentales.

Un nuevo estudio de científicos de Scripps Research en Florida levanta señales de alarma sobre esta estrategia. El equipo descubrió que la inhibición del gen clave involucrado en la resistencia a los medicamentos contra el cáncer tiene efectos secundarios no deseados en las células especializadas del sistema inmunitario llamadas linfocitos T citotóxicos CD8 + (CTL). Esto podría atenuar las respuestas inmunitarias contra el cáncer y potencialmente aumentar la vulnerabilidad a la infección, ya que los CTL son células T “asesinas”, esenciales en la lucha contra las infecciones y tumores virales y bacterianos, dice el autor principal Mark Sundrud, PhD, profesor asociado de Inmunología. y Microbiología en Scripps Research.

Ahora se reconoce que varios genes contribuyen a la resistencia a múltiples fármacos en el cáncer, pero el primero y más destacado se llama resistencia a múltiples fármacos-1 (MDR1). Su descubrimiento hace más de tres décadas desencadenó una carrera para desarrollar medicamentos que inhibirían la expresión de MDR1. Pero esos medicamentos inhibidores de MDR1 siempre han decepcionado en los ensayos clínicos. Las razones detrás de estos fracasos han seguido siendo enigmáticas.

En un nuevo estudio publicado el jueves en el Revista de medicina experimental, Sundrud y sus colegas, incluido el inmunólogo Matthew Pipkin, PhD, de Scripps Research, sugieren que el fracaso repetido de los inhibidores de MDR1 en los ensayos de cáncer humano puede deberse a una función esencial y no reconocida previamente del gen MDR1 en los linfocitos T citotóxicos CD8 +.

Utilizando nuevos enfoques genéticos para visualizar y evaluar funcionalmente la expresión de MDR1 en células de ratón, el equipo descubrió que los CTL eran únicos en su expresión constante y de alto nivel de MDR1. Además, la prevención de la expresión de MDR1 en CTL, o el bloqueo de su función utilizando inhibidores previamente probados en ensayos de cáncer humano, desencadena una reacción en cadena de la disfunción de CTL, que finalmente impide que estas células combatan infecciones virales o bacterianas.

Teniendo en cuenta que estas células también son necesarias para prevenir la mayoría de los tumores cancerosos, el bloqueo de MDR1 con los inhibidores existentes también podría paralizar las respuestas inmunes naturales a los cánceres, dice Sundrud.

“Con la ayuda de nuestros colaboradores en el Centro Médico de la Universidad de Nueva York, observamos las células inmunes de ratones de cinco tejidos linfoides y no linfoides principales: médula ósea, timo, bazo, pulmón e intestino delgado”, dice Sundrud. “Se hizo evidente que los tipos de células que son clave para combatir las infecciones y los cánceres, se encuentran entre los más sensibles al bloqueo de la función MDR1”.

Se sabe desde hace décadas que los CTL, así como las células “asesinas naturales”, un tipo de glóbulo blanco, expresan altos niveles del gen MDR1. Pero debido a que MDR1 se ha visto históricamente solo a través del lente de la creación de resistencia a múltiples fármacos en las células cancerosas, pocos investigadores pensaron en preguntar qué hace MDR1 durante las respuestas inmunes normales; los que encontraron resultados confusos y a menudo contradictorios, dice Sundrud, probablemente debido al uso de sistemas de modelos animales no específicos.

Convencidos de que MDR1 podría afectar las respuestas inmunes naturales, Sundrud y sus colegas trataron de diseñar modelos de ratones más específicos para visualizar directamente y caracterizar funcionalmente la expresión de MDR1 in vivo. Experimentos adicionales revelaron que el bloqueo de la función MDR1 obstaculizó las primeras etapas de la respuesta CTL a las infecciones, cuando estas células se multiplican rápidamente para alcanzar los números necesarios para matar a todos los invasores virales y bacterianos. En línea con este resultado, la inhibición de MDR1 también afectó la inmunidad de larga duración a las infecciones que se han visto y erradicado previamente. También afectó los orgánulos energéticos de las células, llamados mitocondrias.

“Creemos que MDR1 juega un papel especial en ayudar a las mitocondrias a proporcionar energía a las células en crecimiento”, dice Sundrud. “Entonces, si quitas esto, tiene sentido que estas células no puedan soportar la demanda metabólica de la división celular y que finalmente mueran”.

Por un lado, dice Sundrud, la investigación plantea preguntas sobre la seguridad y la utilidad del uso de inhibidores sistémicos de MDR1 como terapias contra el cáncer. Al mismo tiempo, el trabajo revela nuevos mecanismos importantes que determinan cómo el sistema inmunitario combate las infecciones y desarrolla una memoria de larga duración.

“Estas ideas se vuelven aún más pertinentes hoy en día, dadas todas las preguntas y preocupaciones relacionadas con la inmunidad contra el coronavirus pandémico que causa COVID-19”, dice Sundrud.

El equipo ahora está buscando usar este nuevo conocimiento para finalmente determinar una función unificadora de MDR1 en todas las células, ya sea en CTL que responden a infecciones o en células cancerosas que tratan de tratar con agentes quimioterapéuticos.

En el corto plazo, Sundrud y sus colegas planean explorar nuevos enfoques para rediseñar los inhibidores MDR1 existentes para atacar específicamente solo las células cancerosas.

“De esta manera, podría prevenir la resistencia a múltiples fármacos en las células cancerosas, sin afectar las células inmunes que están tratando de combatir el tumor”, dice Sundrud.

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