Resolviendo el rompecabezas de la enfermedad de Mitchell

Cuando un paciente con síntomas neurológicos desconcertantes se inscribió en la Red de enfermedades no diagnosticadas, los investigadores dirigidos por el Dr. Hugo J. Bellen se propusieron resolver el misterio. El paciente presentaba un trastorno neurodegenerativo de inicio tardío no identificado. El equipo denominó a este nuevo síndrome “enfermedad de Mitchell” en referencia al primer paciente al que se le diagnosticó este trastorno y buscó identificar su base genética.

“Al comparar el ADN del paciente y de sus padres, el equipo identificó una mutación en el paciente que resultó en una única sustitución de aminoácidos (N237S) en la proteína ACOX1. Este cambio se observó solo en el paciente y no estaba presente en ninguno de los dos el ADN de sus padres, lo que indica que el paciente tenía una mutación de novo o nueva en este gen ”, dijo Bellen, profesora del Baylor College of Medicine e investigadora del Jan and Dan Duncan Neurological Research Institute del Texas Children’s Hospital y también un Investigador del Instituto Médico Howard Hughes: “Con la ayuda de la herramienta en línea de comparación de genes GeneMatcher, encontramos dos pacientes más que tenían la misma mutación nueva en el gen ACOX1”.

Los tres pacientes, que tenían entre 3 y 12 años de edad en el momento del inicio de la enfermedad, tenían características clínicas notablemente similares, incluida la degeneración de los nervios periféricos que causaban una pérdida progresiva de la movilidad y la audición. Los tres individuos tenían variantes genéticas idénticas, una clara indicación de que la disfunción de ACOX1 probablemente fue la causa de los síntomas.

Un misterio medico

El hallazgo de que una mutación ACOX1 estaba relacionada con la enfermedad de Mitchell inicialmente desconcertó a los investigadores. El único trastorno relacionado con ACOX1 conocido descrito en la literatura médica en ese momento presentado anteriormente en la infancia con convulsiones, deterioro cognitivo severo, neuroinflamación y acumulación de ácidos grasos de cadena muy larga en plasma y, lo que es más importante, fue causado por la falta de la proteína ACOX1, ninguna de las cuales era cierta para estos tres pacientes.

“El cerebro tiene grandes cantidades de lípidos, que son críticos para el buen funcionamiento del sistema nervioso. La descomposición anormal de los lípidos en el cerebro y el sistema nervioso periférico se asocia con varias enfermedades neurodegenerativas”, dijo Bellen.

El gen ACOX1 está involucrado en la descomposición de los lípidos. Produce una enzima llamada Acil-CoA oxidasa 1 que inicia una serie de reacciones que descomponen los ácidos grasos de cadena muy larga en pequeños orgánulos intracelulares llamados peroxisomas.

Las moscas de la fruta ayudan a resolver el misterio médico.

Para resolver este enigma, el equipo de Bellen recurrió a las moscas de la fruta. El primer descubrimiento sorprendente realizado por el autor principal, Hyunglok Chung, fue que la proteína ACOX1 es abundante y crítica para el mantenimiento de la glía, células que apoyan las neuronas. Esto descubrió un papel previamente desconocido de los peroxisomas en las células gliales y allanó el camino para más experimentos.

Para comprender cómo las variantes de ACOX1 afectan la función de la glía, generaron dos líneas de moscas mutantes, la primera carecía de las copias del gen ACOX1 y la segunda, portaba la mutación de sustitución (N237S) encontrada en uno de los genes ACOX1 en la enfermedad de Mitchell pacientes

“Las moscas que carecían de ACOX1 imitaban los síntomas de la deficiencia de ACOX1 en humanos, incluidos niveles elevados de ácidos grasos de cadena muy larga junto con una pérdida dramática de glía y neuronas y una función neuronal progresivamente deteriorada. Cuando redujimos la síntesis de cadena muy larga ácidos grasos en estas moscas al administrar el medicamento bezafibrato, observamos una mejora significativa en la esperanza de vida, la visión, la coordinación motora y la función neuronal, lo que implica niveles elevados de estos lípidos y su acumulación excesiva en la glía como un contribuyente importante “, dijo Chung, investigador postdoctoral en el laboratorio de Bellen

“Es notable cuán bien el bezafibrato suprimió los síntomas de la deficiencia de ACOX1, lo que sugiere una nueva vía terapéutica para los pacientes con esta afección”, dijo Bellen.

En contraste con la pérdida de ACOX1, la introducción de la sustitución de un solo aminoácido (N237S) en el gen ACOX1 resultó en una proteína ACOX1 hiperactiva. Típicamente, la descomposición de los ácidos grasos de cadena muy larga por la acción enzimática de ACOX1 produce pequeñas cantidades de especies de oxígeno altamente reactivas, pero las células gliales las neutralizan rápidamente. Sin embargo, en la enfermedad de Mitchell, el ACOX1 hiperactivo produce grandes cantidades de especies tóxicas de oxígeno reactivo, lo que conduce a la destrucción de la glía y sus neuronas vecinas.

Los efectos nocivos debidos a la hiperactiva ACOX1 se revirtieron con el antioxidante N-acetil cisteína amida (NACA). Sin embargo, NACA no suprimió la letalidad o los efectos tóxicos en las moscas que carecían de ACOX1, una clara indicación de que las dos enfermedades actúan a través de vías completamente diferentes y necesitarían ser tratadas con dos estrategias terapéuticas distintas.

“Este estudio es un excelente ejemplo de cómo la combinación del enfoque científico único del equipo de UDN con el poder de la genética de la mosca de la fruta está facilitando un progreso rápido y fenomenal en la investigación de enfermedades raras. Tomamos casos de pacientes con afecciones nunca antes descritas, descubrimos nuevas enfermedades y encontramos resultados definitivos diagnóstico molecular para ellos. Hacemos un progreso significativo en desentrañar las causas de estas nuevas enfermedades e identificamos y probamos rápidamente nuevas opciones de tratamiento prometedoras “, dijo Bellen. “Hemos identificado con éxito más de 25 genes causantes de enfermedades en los últimos tres años, una tarea que generalmente lleva muchos años”.

Fuente de la historia:

Materiales proporcionado por Baylor College of Medicine. Original escrito por Ana María Rodríguez, Ph.D .. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.

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