Las células vulnerables se blindan contra la infección al agotar el colesterol de la superficie

Las células en algunas de las rutas de entrada más vulnerables del cuerpo a la infección bacteriana se amortiguan cuando el sistema inmunitario detecta el peligro al reorganizar el colesterol en sus superficies, sugiere un nuevo estudio dirigido por científicos de UTSW. Los hallazgos, publicados hoy en Naturaleza microbiología, podría ofrecer nuevas estrategias para combatir infecciones que no involucren antibióticos.

Los científicos saben desde hace tiempo que las membranas mucosas que recubren los intestinos, los pulmones y otros sitios juegan un papel clave en la protección del cuerpo contra las infecciones sistémicas. Pero no está claro exactamente cómo el sistema inmune mejora las propiedades defensivas de las llamadas células epiteliales de la mucosa para bloquear agentes infecciosos, como las bacterias, dicen los investigadores del UT Southwestern Medical Center, Neal M. Alto, Ph.D., profesor de microbiología, y Arun Radhakrishnan, Ph.D., profesor asociado de genética molecular.

Debido a que las células inmunes, como los macrófagos, generalmente se encuentran cerca de los epitelios de la mucosa, Alto y sus colegas se preguntaron si estas células podrían secretar una molécula que ayuda a las células epiteliales a aumentar sus defensas cuando el sistema inmunitario detecta una amenaza, como un microbio infeccioso. . Para investigar esta idea, los investigadores cultivaron células epiteliales en una placa de Petri con macrófagos activados, luego agregaron Listeria monocytogenes, la especie bacteriana que causa la enfermedad transmitida por los alimentos conocida como listeriosis. Estas células epiteliales fueron significativamente más resistentes a la infección que las de un plato sin los macrófagos.

Cuando los investigadores encuestaron ampliamente la actividad genética en los macrófagos, encontraron que uno en particular, llamado colesterol 25-hidroxilasa (CH25H), se volvió significativamente más activo cuando se enfrentó a L. monocytogenes. Pruebas posteriores mostraron que la molécula pequeña producida por este gen era clave para prevenir la infección epitelial.

Este gen fue descubierto en UTSW hace un cuarto de siglo, dice Radhakrishnan, en el espacio de laboratorio que ahora ocupa. Debido a que el propio trabajo de Radhakrishnan se centra en el metabolismo del colesterol, un proceso en el que CH25H juega un papel protagónico, su laboratorio y Alto formaron una colaboración para comprender mejor cómo este gen podría estar fortaleciendo las defensas de las células epiteliales.

Radhakrishnan explica que CH25H cambia el colesterol, que normalmente no se mezcla en absoluto con agua, para producir una forma llamada 25-hidroxicocolesterol (25HC) que se mezcla ligeramente con agua. Esta propiedad del 25HC se explota para regular la cantidad de colesterol, un lípido esencial en cada célula del cuerpo. Algunas de las funciones de 25HC incluyen rechazar la actividad de los genes involucrados en la síntesis de colesterol y activar una enzima que convierte el colesterol en una forma que puede almacenarse en las células.

Sorprendentemente, cuando los investigadores trataron las células epiteliales con 25HC, encontraron que el colesterol total en estas células no cambió durante el período de tiempo de sus experimentos. Sin embargo, al usar dos tipos diferentes de moléculas sensoras, una que se adhiere al colesterol en la superficie celular que es accesible y otra que detecta el colesterol en la superficie celular que es inaccesible porque está unido por otros lípidos, descubrieron Alto, Radhakrishnan y sus colegas. ese 25HC agota el colesterol accesible de la superficie celular, empujándolo dentro de la célula.

“Dentro de una hora de tratamiento, la forma accesible de colesterol se redujo severamente de la superficie celular”, dice Radhakrishnan. “A las cuatro horas, ya no estaba”.

El agotamiento del colesterol accesible fue esencial para proteger las células epiteliales de L. monocytogenes, dice Alto, reforzando de manera confiable las defensas de las células. Cuando los científicos trataron las células agotadas con una enzima que convirtió el colesterol inaccesible en la superficie celular en una forma accesible, las células volvieron a ser susceptibles a la infección.

Este mecanismo de defensa funcionó no solo contra L. monocytogenes sino también contra Shigella flexneri, un patógeno bacteriano que causa una enfermedad llamada shigelosis, destacando la naturaleza ampliamente antimicrobiana de esta protección.

Los científicos planean estudiar más a fondo el mecanismo detrás de este fenómeno para identificar potencialmente partes de esta vía que podrían ser controladas o mejoradas por productos farmacéuticos. También planean probar si esta protección también se aplica a las infecciones virales.

“Explorar este proceso en mayor profundidad podría darnos nuevas pistas para manipular potencialmente el metabolismo del colesterol como una forma de mejorar la inmunidad a los patógenos”, dice Alto.

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