Los investigadores se acercan a producir heparina en el laboratorio

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Crédito: CC0 Dominio Público

En un estudio reciente publicado en el Actas de la Academia Nacional de Ciencias (PNAS)Los investigadores de la Universidad de California en San Diego se acercaron un paso más a la capacidad de producir heparina en células cultivadas. La heparina es un potente anticoagulante y el medicamento más recetado en los hospitales, aunque actualmente no es posible la producción de heparina basada en cultivos celulares.

En particular, los investigadores encontraron un gen crítico en la biosíntesis de heparina: ZNF263 (proteína de dedo de zinc 263). Los investigadores creen que este regulador genético es un descubrimiento clave en el camino hacia la producción industrial de heparina. La idea sería controlar este regulador en líneas celulares industriales utilizando ingeniería genética, allanando el camino para la producción industrial segura de heparina en un cultivo celular bien controlado.

Actualmente, la heparina se produce al extraer el medicamento de los intestinos del cerdo, lo cual es una preocupación por razones de seguridad y sostenibilidad. Se necesitan millones de cerdos cada año para satisfacer nuestras necesidades, y la mayoría de la fabricación se realiza fuera de los EE. UU. Además, hace diez años, los contaminantes de las preparaciones de cerdo causaron docenas de muertes. Por lo tanto, existe la necesidad de desarrollar una producción recombinante sostenible. El trabajo en PNAS Proporciona nuevos conocimientos sobre cómo las células controlan la síntesis de heparina.

Regulación de la heparina

La heparina es un subtipo especial de una clase más general de carbohidratos, llamados heparán sulfatos, que son producidos por una amplia gama de células, tanto en el cuerpo humano como en el cultivo celular. Sin embargo, la heparina se produce exclusivamente en un tipo especial de células sanguíneas llamadas mastocitos. Hasta el día de hoy, la heparina no se puede producir con éxito en cultivo celular.

Los investigadores de la Universidad de California en San Diego razonaron que la síntesis de heparina debe estar bajo el control de ciertos reguladores genéticos (llamados factores de transcripción), cuya aparición específica de tejido podría dar a los mastocitos la capacidad única de producir heparina.

Como no se conocían los reguladores de la heparina, un equipo de investigación dirigido por los profesores de UC San Diego Jeffrey Esko y Nathan Lewis utilizó un software bioinformático para escanear los genes que codifican las enzimas involucradas en la producción de heparina y buscar específicamente elementos de secuencia que puedan representar sitios de unión para factores de transcripción. La existencia de dicho sitio de unión podría indicar que el gen respectivo está regulado por una proteína reguladora del gen correspondiente, es decir, un factor de transcripción.

“Una secuencia de ADN que se destacó más es la preferida por un factor de transcripción llamado ZNF263 (proteína de dedo de zinc 263)”, explica el profesor de UC San Diego Nathan E. Lewis, quien tiene citas en el Departamento de Pediatría de la Facultad de Medicina de UC San Diego. y en el Departamento de Bioingeniería de la Escuela de Ingeniería de la UC San Diego Jacobs.

“Si bien se han realizado algunas investigaciones sobre este regulador genético, este es el primer regulador importante involucrado en la síntesis de heparina”, dijo Lewis. También es codirector del Centro de Biología de Sistemas CHO de la Escuela de Ingeniería de la Universidad de California San Diego Jacobs.

Usando la tecnología de edición de genes, CRISPR / Cas9, los investigadores de UC San Diego mutaron ZNF263 en una línea celular humana que normalmente no produce heparina. Descubrieron que el heparán sulfato que normalmente produciría esta línea celular ahora estaba químicamente alterado y mostraba una reactividad más cercana a la heparina.

Los experimentos mostraron además que ZNF263 reprime genes clave involucrados en la producción de heparina. Curiosamente, el análisis de los datos de expresión génica de glóbulos blancos humanos mostró supresión de ZNF263 en mastocitos (que producen heparina in vivo) y basófilos, que están relacionados con los mastocitos. Los investigadores informan que ZNF263 parece ser un represor activo de la biosíntesis de heparina en la mayoría de los tipos de células, y los mastocitos pueden producir heparina porque el ZNF263 se suprime en estas células.

Este hallazgo podría tener una relevancia importante en biotecnología. Las líneas celulares utilizadas en la industria (como las células CHO que normalmente no pueden producir heparina) podrían modificarse genéticamente para inactivar ZNF263, lo que podría permitirles producir heparina, como lo hacen los mastocitos.

Philipp Spahn, científico del proyecto en el laboratorio de Nathan Lewis en los Departamentos de Pediatría y Bioingeniería de la Universidad de California en San Diego, describió otras instrucciones que sigue el equipo: “Nuestro análisis bioinformático reveló varios reguladores genéticos potenciales adicionales que también pueden contribuir a la producción de heparina y son ahora objetos interesantes de estudio adicional “.


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Más información:
ZNF263 es un regulador transcripcional de la biosíntesis de heparina y heparán sulfato, procedimientos de la Academia Nacional de Ciencias (2020). DOI: 10.1073 / pnas.1920880117

Proporcionado por
Universidad de California – San Diego


Citación:
                                                 Los investigadores se acercan más a la producción de heparina en el laboratorio (2020, 10 de abril)
                                                 Consultado el 13 de abril de 2020
                                                 de https://phys.org/news/2020-04-closer-heparin-lab.html

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