Los fármacos inhibidores de PARP pueden ‘ajustarse’ para una mejor destrucción de las células tumorales

Un posible fármaco “inhibidor de PARP” que ha luchado por mostrar efectividad en ensayos clínicos contra el cáncer puede modificarse estructuralmente para aumentar en gran medida su poder de matar células tumorales, informaron investigadores de Penn Medicine esta semana Ciencias.

El equipo también demostró que los compuestos inhibidores de PARP se pueden “ajustar” de manera opuesta para que inhiban las enzimas PARP-1 sin matar células, lo que potencialmente hace que esta clase de medicamentos sea más útil para tratar enfermedades cardíacas y otras afecciones no cancerosas donde inhibir PARP-1 es el objetivo.

“Ahora podemos usar esta nueva comprensión de cómo funcionan los inhibidores de PARP para diseñar compuestos que se adapten mejor para afecciones específicas como cánceres versus enfermedades cardíacas”, dijo el autor principal Ben Black, PhD, profesor de Bioquímica y Biofísica de la Fundación Eldridge Reeves Johnson. y codirector del Centro Penn para la Integridad del Genoma de la Facultad de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania.

PARP-1 es una enzima de reparación de ADN que se vuelve particularmente importante para la supervivencia celular cuando faltan otros factores importantes de reparación de ADN, como las proteínas BRCA. Los inhibidores de PARP, de los cuales cuatro han sido aprobados hasta ahora por la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU., Se consideran especialmente prometedores como tratamientos para los cánceres provocados por mutaciones del gen BRCA. Las células tumorales impulsadas por mutaciones BRCA generalmente carecen de cualquier capacidad de reparación de ADN basada en BRCA, y su exposición a un inhibidor de PARP degrada aún más su capacidad para reparar las roturas de ADN, haciendo que las células sean mucho más propensas a morir. Se ha demostrado que los inhibidores de PARP mejoran los resultados de los pacientes con cáncer cuando se usan solos o en combinación con terapias como la quimioterapia y la radiación que inducen daños en el ADN.

A pesar de los resultados clínicos prometedores para varios inhibidores de PARP-1, un misterio ha rodeado esta clase de drogas. Todos estos compuestos se unen estrechamente al sitio activo de la enzima PARP-1 y, por lo tanto, todos deberían inhibir la enzima de manera muy efectiva; sin embargo, solo algunos de estos compuestos muestran potencia para matar células tumorales, mientras que otros no.

En los últimos años, los científicos han encontrado evidencia creciente de que los inhibidores de PARP matan las células cancerosas no solo inhibiendo la actividad de PARP-1, sino también atrapando de alguna manera las enzimas PARP-1 en las roturas de ADN que intentan reparar. Mantener las enzimas PARP-1 pegadas al ADN de una célula mata efectivamente a la célula cuando intenta dividirse, y las células cancerosas se dividen con relativa frecuencia. La idea de que los inhibidores de PARP varían en sus capacidades para “atrapar” las enzimas PARP-1 en el ADN ha surgido como una posible explicación de los efectos variables que matan el cáncer de estos compuestos.

En el nuevo estudio, Black y su equipo utilizaron técnicas sofisticadas y sensibles para mostrar que los inhibidores de PARP se unen a la enzima PARP-1 de manera que debilitan o fortalecen la unión de la enzima a las roturas de ADN. Estas técnicas, que incluyen la determinación estructural a nivel atómico y el sondeo de la dinámica de los protones de amida de la columna vertebral de PARP-1, van más allá de lo que la investigación previa ha hecho para comprender cómo funcionan realmente los inhibidores de PARP. Veliparib, un inhibidor de PARP-1 que ha desconcertado a los científicos farmacéuticos con su fracaso en los ensayos clínicos recientes contra los cánceres de mama y pulmón, debilita el control de PARP-1 sobre el ADN, lo que en principio facilita que una célula tumoral tratada con veliparib sobrevivir.

Sin embargo, el equipo demostró que podían modificar químicamente veliparib para aumentar en gran medida su capacidad de atrapar PARP-1 en el ADN. Esto a su vez aumentó en gran medida sus efectos destructores de células cancerosas en experimentos con diferentes tipos de células cancerosas.

“Estaba claro que el aumento de la potencia del nuevo compuesto en relación con veliparib no modificado se debe a su mayor capacidad para mantener el PARP-1 unido a las roturas de ADN”, dijo Black.

El trabajo aclara en gran medida la interacción compleja entre los inhibidores de PARP-1 y la enzima PARP-1, y muestra cómo las variaciones en esta interacción corresponden a diferentes efectos de destrucción celular. En principio, señaló Black, esta mejor comprensión ahora se puede utilizar no solo para diseñar inhibidores de PARP-1 anticancerígenos más potentes, sino también para diseñar inhibidores de PARP-1 que no maten a las células atrapando PARP-1 en el ADN.

Este último podría ser útil en el tratamiento de la inflamación, enfermedades cardíacas, derrames cerebrales y otras afecciones que se ha demostrado que implican una actividad excesiva de PARP-1, que podría incluir COVID-19.

El trabajo fue apoyado por el Instituto Canadiense de Investigación en Salud (BMA342854), los Institutos Nacionales de Salud de EE. UU. (R35GM130302, F32GM128265), un Centro Basser para el Premio BRCA, el Departamento de Ciencias Farmacéuticas y el programa de subvención de semillas de la Universidad de St. John (579 -1110-6709), la organización benéfica Breast Cancer Now (CTR-Q4-Y2) y Cancer Research UK (CRUK / A14276).

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